REGIRI
Essai de phase II randomisé évaluant l’utilisation du REGorafenib associé à l’IRInotecan en deuxième ligne de traitement chez des patients atteints d’un adénocarcinome oesogastrique métastatique

Phase : II, Précoce

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Évaluer l’efficacité du régorafénib combiné à l’irinotecan (REGIRI) par rapport à l’irinotrecan seul (IRI) en deuxième ligne de traitement chez des patients atteints d’un adénocarcinome oesogastrique métastatique.
L’efficacité sera évaluée en terme de survie globale (SG).

Objectifs secondaires

Évaluer l’efficacité du régorafénib combiné à l’irinotecan (REGIRI) vs irinotecan seul (IRI) en terme de :
Taux de survie globale.
Survie sans progression (SSP).
Taux de survie sans progression.
Taux de contrôle de la maladie.
Taux de réponse objective.

Évaluer la toxicité liée au traitement (NCI CTCAE v5.0).
Évaluer l’effet du traitement sur la qualité de vie.
Évaluer la pharmacocinétique du régorafénib et de ses métabolites M2 et M5, ainsi que de l’irinotecan et du SN-38.
Étudier la pharmacogénétique : polymorphismes de la cycline D1.
Identifier des facteurs tumoraux prédictifs de réponse du régorafénib et de l’irinotecan en combinaison par immunochimie.

Résumé / Schéma de l'étude

La randomisation sera réalisée selon une méthode par minimisation basée sur les facteurs de stratification suivants :
- Utilisation antérieure d’inhibiteurs de PD1/PD-L1 (Utilisation + vs. Utilisation -).
- Localisation de la tumeur (jonction oesogastrique vs. adénocarcinomes gastriques).

Bras A (Bras REGIRI) : régorafénib combiné à l’irinotecan.
Sur un cycle de traitement de 4 semaines, l’irinotecan (180 mg/m2) sera perfusé par voie intraveineuse pendant 90 min aux jours J1 et J15 de chaque cycle.
Le régorafénib oral (160 mg/jour [4 comprimés de 40 mg/jour]) sera pris tous les jours de J2 à J8 et de J16 à J22 de chaque cycle.

Bras B (Bras IRI) : irinotecan seul.
Sur un cycle de traitement de 4 semaines, l’irinotecan (180 mg/m2) sera perfusé par voie intraveineuse pendant 90 min aux jours J1 et J15 de chaque cycle.

Les patients seront traités jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à arrêt prématuré du traitement pour toxicité limitante, délai dans l’administration du traitement de plus de 4 semaines, refus du patient de continuer le traitement à l’étude ou décision de l’investigateur.
Des modifications de dose et des interruptions du traitement peuvent être requises en fonction de la tolérance du patient au traitement.

Critères d'inclusion

  1. Patients ayant signé un consentement éclairé avant toute procédure liée à l’étude.
  2. Patients âgés de 18 ans ou plus.
  3. Diagnostic d’adénocarcinome oesogastrique confirmé histologiquement: adénocarcinome de la jonction oesogastrique (Siewert II et III) et adénocarcinome gastrique.
  4. Tumeur primitive asymptomatique.
  5. Maladie métastatique.
  6. Au moins une lésion cible (selon RECIST 1.1) : Mesurable sur imagerie transversale de manière unidimensionnelle. Dans une zone non précédemment irradiée.
  7. Progression de la maladie après traitement par chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine (5-FU ou prodrogues de 5-FU avec cisplatine ou oxaliplatine). Par exemple, les combinaisons docétaxel avec FOLFOX, inhibiteurs de PD-L1/PD1 avec FOLFOX ou LV5-FU2-cisplatine ou 5-FU-cisplatine sont acceptées comme précédentes lignes de traitement.
  8. Statut de performance ECOG ≤ 1.
  9. Espérance de vie > 3 mois.
  10. Amylase ≤ 1.5 x LSN et lipase ≤ 1.5 x LSN.
  11. Fonction hépatique adequate :
    1. Bilirubine totale ≤ 1.5 x LSN.
    2. Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 3.0 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients avec des métastases hépatiques).
    3. Phosphatase alcaline (PAL) ≤ 2.5 x LSN (≤ 5.0 x LSN pour les patients avec des métastases hépatiques ou osseuses).
  12. Taux de plaquettes ≥ 100,000/mm3; hémoglobine (Hb) ≥ 9 G/dL; nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,500/mm3. L’utilisation de transfusion sanguine pour remplir ce critère d’inclusion n’est pas autorisée.
  13. International normalized ratio (INR) ≤ 1.5 x LSN et temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1.5 x LSN à moins de recevoir un traitement anticoagulant. Les patients traités par anticoagulant, héparine par exemple, sont éligibles s’il n’y a pas de signe d’anomalies sous-jacentes sur ces paramètres et si un suivi régulier a été réalisé au moins une fois par semaine jusqu’à ce que l’INR et le TCA soient stables par rapport à la mesure pré-dose, tel que défini par les standards locaux.
  14. Clairance de la créatinine (CLcr) ≥ 50 mL/min estimée par la formule de Cockcroft-Gault.
  15. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d’utiliser un moyen de contraception adéquat durant toute la durée de l’étude et jusqu’à 3 mois après la dernière administration du traitement à l’étude.
  16. Les patients doivent être affiliés à la sécurité sociale.

Critères de non-inclusion

  1. Métastases cérébrales symptomatiques ou méningite carcinomateuse.
  2. Métastases uniquement osseuses.
  3. Déficit en UGT1A1 connu et documenté.
  4. Antécédent de syndrome de Gilbert.
  5. Antécédent de cancer ou cancer concomitant sur un autre site primitif, distinct du cancer oesogastrique, dans les 5 ans précédant la randomisation (à l’exception du cancer in situ du col de l’utérus traité de manière curative, du cancer de la peau de type non-mélanome, des tumeurs superficielles de la vessie).
  6. Protéinurie persistante > 3.5 g/24 h mesurée par le ratio protéine-creatinine urinaire calculé à partir d’un échantillon urinaire (Grade ≥ 3, NCI-CTCAE v 5.0).
  7. Maladie pulmonaire interstitielle avec des signes et des symptômes en cours à l’inclusion.
  8. Hypersensibilité connue à l’un des traitements à l’étude, à l’une des classes thérapeutiques des traitements à l’étude ou à leurs excipients.
  9. Plaie non cicatrisée, ulcère non cicatrisé ou fracture osseuse non cicatrisée.
  10. Patients avec des signes ou des antécédents de saignements diathésiques, quelle que soit la sévérité.
  11. Toute hémorragie ou saignement de grade ≥ 3 (NCI-CTCAE v.5.0) dans les 4 semaines avant l’initiation du traitement à l’étude.
  12. Evénement embolique ou thrombotique artériel ou veineux tel qu’un accident vasculaire cérébral (y compris ischémie cérébrale transitoire), thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant l’initiation du traitement à l’étude (à l’exception des thromboses veineuses liées aux cathéters, adéquatement traitées et ayant eu lieu plus d’un mois avant le début du traitement à l’étude).
  13. Antécédent de procédure chirurgicale majeure, lésion traumatique importante ou radiothérapie dans les 4 semaines avant l’inclusion.
  14. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg) malgré une prise en charge adaptée.
  15. Insuffisance cardiaque congestive ≥ classe 2 selon la New York Heart Association (NYHA).
  16. Angor instable (symptômes d’angine au repos), apparition d’angor (ayant débuté dans les 3 derniers mois).
  17. Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du traitement à l’étude.
  18. Arythmies cardiaques non contrôlées.
  19. Antécédent de crises d’épilepsie requérant un traitement anti-convulsivant au long cours.
  20. Antécédent de transplantation d’organe avec utilisation de thérapies immunosuppressives.
  21. Infection bactérienne ou fongique en cours (grade > 2 selon NCI-CTCAE v.5.0).
  22. Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
  23. Hépatite B ou C active, ou hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement par thérapie antivirale.
  24. Utilisation d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP 3A4.
  25. Femmes enceintes ou en période d’allaitement.
  26. Malabsorption intestinale ou résection intestinale étendue pouvant affecter l’absorption du régorafénib, syndrome occlusif, impossibilité de prendre des médicaments par voie orale.
  27. Maladie inflammatoire de l'intestin accompagnée de diarrhées chroniques.
  28. Participation à un autre essai clinique dans les 30 jours avant l’inclusion.
  29. Traitement concomitant avec d’autres produits d’investigations ou thérapies anticancéreuses (autres que l’irinotecan et le régorafénib).
  30. Traitement concomitant avec du millepertuis ou des vaccins vivants atténués.
  31. Fistule ou perforation gastro-intestinale.
  32. Personne privée de liberté ou incapable de donner son consentement.
  33. Personne ne souhaitant pas ou incapable de se conformer au suivi médical requis dans le cadre de l’étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Février 2019
Fin estimée des inclusions : Novembre 2022
Nombre de patients à inclure : 156

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Ludovic EVESQUE
Investigateur principal

> AP-HM - Centre Hospitalier Universitaire de la Timone

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Laëtitia DAHAN
Investigateur principal

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Marine GILABERT
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Emmanuelle SAMALIN-SCALZI

Institut du Cancer Montpellier - CLCC Montpellier

Promoteur(s)

UNICANCER

Dernière mise à jour le 23 juillet 2020