DAISY
Etude de phase II, ouverte, portant sur le DS-8201a, un anticorps anti-HER2 conjugué pour les patients atteints d’un cancer du sein avancé, avec analyse des biomarqueurs prédictifs de réponse et de résistance au traitement

Phase : II

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

L'objectif principal est d'évaluer l'activité anti-tumorale du DS-8201a dans trois cohortes de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé:

Résumé / Schéma de l'étude

DS-8201 dans les 3 cohortes :
Cohorte 1 : HER2 surexprimant (HER2 IHC3 + ou HER2 IHC2 + / ISH +).
Cohorte 2 : HER2 à faible expression (IHC1 + ou IHC2 + / ISH-).
Cohorte 3 : HER2 non exprimant (IHC0 +).

Critères d'inclusion

  1. Le patient doit avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude. Lorsque le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l'investigateur ou du promoteur, peut confirmer par écrit le consentement du patient.
  2. Sujets féminins ou masculins âgés de ≥ 18 ans.
  3. Patiente avec diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein invasif. Les tumeurs peuvent être soit HER2 immunohistochimie (IHC) 3 + / hybridation in situ (ISH) positives, soit IHC2 + / ISH positives, soit IHC2 + / ISH négatives, soit IHC1 + ou IHC0 +, du plus récent échantillon de tissu tumoral disponible.
  4. Patient avec une progression métastatique radiologique documentée.
  5. Patient considéré par l'investigateur comme ne se prêtant à aucune autre option thérapeutique validée, après au moins 1 ligne de chimiothérapie en milieu métastatique. Le patient doit avoir été préalablement traité avec des anthracyclines et des taxanes (en milieu (néo) adjuvant et / ou métastatique). Aditionellement :
    1. Le patient atteint d'une tumeur HER2 surexprimant (IHC3 + et IHC2 + / ISH +) doit avoir été traité et avoir progressé sous trastuzumab et TDM-1. Un traitement préalable par pertuzumab n'est pas nécessaire.
    2. Les patients atteints d'une tumeur HER2 négative (IHC0, 1+ et 2 + / ISH-) et positifs aux récepteurs hormonaux (récepteurs aux œstrogènes (ER) + et / ou aux récepteurs de la progestérone (PR) +) doivent être résistants à la thérapie endocrinienne et aux inhibiteurs CDK4 / 6 et doit avoir été traité avec de la capécitabine.
  6. Site métastatique non osseux facilement accessible à la biopsie. Présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
  7. Patient avec un statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ≤ 1.
  8. Fonction adéquate de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 ×10⁹/L, nombre de plaquettes ≥ 100 ×10⁹/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL (la transfusion n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de référence).
  9. Fonction hépatique adéquate : taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques ou < 3 x LSN en présence de syndrome de Gilbert ou de métastases hépatiques documentées.
  10. Niveaux d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN (AST et ALT≤ 5 ULN lorsque des métastases hépatiques sont documentées).
  11. Fonction de coagulation sanguine adéquate: rapport international normalisé (INR) / temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
  12. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine estimée ≥ 30 ml / min selon la formule de Cockcroft-Gault ou créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.
  13. Fonction cardiaque adéquate: fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50% à l'inclusion, déterminée par échocardiogramme (ECHO) ou par acquisition multigated (MUGA) dans les 28 jours avant l'inclusion. Les sujets masculins et féminins en âge de procréer / de procréer doivent accepter l'utilisation d'une contraception hautement efficace pour les sujets tout au long de l'étude et pendant au moins 4,5 mois après la dernière administration du traitement de l'étude si le risque de conception existe.
  14. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant l'inscription ou un test de grossesse urinaire 72 heures avant l'inscription.
  15. Le patient est prêt à se conformer à 2 biopsies tumorales séquentielles (ligne de base et à la première progression), et à une série d'échantillons de sang tout au long de l'étude.
  16. Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale.

Critères de non-inclusion

  1. Patiente atteinte d'un cancer du sein susceptible de résection ou de radiothérapie à visée curative.
  2. Le patient présente une compression de la moelle épinière ou des métastases du système nerveux central cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant une thérapie avec des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les sujets présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives peuvent être inclus dans l'étude. Les sujets avec des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent aucun traitement avec des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie.
  3. Patient atteint de maladie métastatique osseuse uniquement.
  4. Patiente avec plusieurs tumeurs malignes primaires dans les 3 ans, à l'exception d'un cancer de la peau non-mélanome correctement réséqué, d'une maladie in situ traitée curativement, d'autres tumeurs solides traitées curativement ou d'un cancer du sein controlatéral.
  5. Toxicités persistantes non résolues de grade ≥ 2 (sauf alopécie et fonction rénale). Un sujet présentant des toxicités chroniques de grade 2 peut être admissible à la discrétion de l'investigateur après consultation avec le promoteur (par exemple, neuropathie induite par chimiothérapie de grade 2).
  6. Patient recevant des traitements tels que la chimiothérapie (y compris la pharmacothérapie par anticorps, la thérapie aux rétinoïdes, l'hormonothérapie) dans les 3 semaines avant l'inclusion (dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, pour les agents ciblés à petites molécules, dans les 6 semaines pour les nitrosurées ou mitomycine C), immunothérapie dans les 4 semaines avant l'inclusion, radiothérapie dans les 4 semaines (si radiothérapie stéréotaxique palliative : dans les 2 semaines) ou chirurgie majeure dans les 4 semaines. Participation à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux dans les 4 semaines avant l'entrée dans l'étude et / ou pendant la participation à l'étude.
  7. Patient utilisant des médicaments qui pourraient avoir une interaction pharmacocinétique avec des médicaments expérimentaux. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou d'inhibiteurs de l'OATP 1B doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de l'OATP 1B est inévitable, envisagez de retarder le traitement par DS-8201a jusqu'à ce que les inhibiteurs se soient débarrassés de la circulation (environ 3 demi-vies d'élimination des inhibiteurs) lorsque cela est possible. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inhibiteur de l'OATP 1B est co-administré et que le traitement par DS-8201a ne peut pas être retardé, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout effet indésirable.
  8. Les patients avec une utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques chroniques (intraveineux ou oraux) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, sauf pour la gestion des événements indésirables (les stéroïdes inhalés ou les injections intra-articulaires de stéroïdes sont autorisés dans cette étude.) Sujets atteints de troubles bronchopulmonaires qui nécessitent l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs (tels que comme l'albutérol) ne seront pas exclus de cette étude.
  9. Patient ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (ILD) / pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, une ILD / pneumonite actuelle, ou une ILD / pneumonite suspectée qui ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
  10. Patient atteint d'une maladie cornéenne cliniquement significative de l'avis de l'investigateur.
  11. Hypersensibilité grave connue antérieure au produit expérimental ou à l'un des composants de sa formulation, y compris les réactions d'hypersensibilité sévère connues au médicament à l'étude (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grade ≥ 3).
  12. Le patient a des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
  13. Patients précédemment traités avec un inhibiteur de la topoisomérase 1.
  14. Le patient a une toxicomanie ou toute autre condition médicale qui augmenterait le risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec la participation du sujet ou l'évaluation de l'étude clinique de l'avis de l'investigateur.
  15. Antécédents connus de tests positifs pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connue.
  16. Virus actif de l'hépatite B connu ou virus de l'hépatite C lors du dépistage.
  17. Infection active nécessitant une thérapie systémique (comme antibiotiques intraveineux, antiviraux, antifongiques,…).
  18. Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves ou troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour entrer dans cette étude.
  19. Patient ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Class II à IV), une arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, des antécédents d'infarctus du myocarde ou des niveaux de troponine compatibles avec l'infarctus du myocarde 28 jours avant l'inclusion, ou une angine de poitrine instable dans les 6 mois avant à l'inclusion, ou dyspnée actuelle au repos due à une tumeur maligne avancée.
  20. Patient avec un allongement corrigé de l'intervalle QT (QTc) jusqu'à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) en se basant sur la moyenne de l'électrocardiogramme (ECG) tripliqué à 12 dérivations.
  21. Femmes enceintes, femmes susceptibles de devenir enceintes ou qui allaitent ou femmes qui souhaitent faire un don ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment du dépistage et tout au long de l'étude et pendant au moins 4,5 mois après la dernière administration du traitement de l'étude.
  22. Patient souffrant de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'enregistrement dans l'essai.
  23. Patient refusant de participer aux investigations biologiques.
  24. Personne privée de liberté ou placée sous protection juridique.
     

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Octobre 2019
Fin estimée des inclusions : Octobre 2022
Nombre de patients à inclure : 162

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Agnès DUCOULOMBIER
Investigateur principal

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Frédéric VIRET
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Véronique DIERAS

Centre Eugène Marquis - CLCC Rennes

Promoteur(s)

UNICANCER

Dernière mise à jour le 27 juillet 2020