PRODIGE 59 - FFCD 1707 - DURIGAST
Etude de Phase II randomisée évaluant l’efficacité du FOLFIRI + durvalumab vs FOLFIRI + durvalumab + tremelimumab avancé en deuxième ligne de traitement chez des patients présentant un adénocarcinome gastrique ou gastro-oesophagien

Phase : II

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Pourcentage de patients vivants et sans progression à 4 mois sous traitement de FOLFIRI plus durvalumab versus FOLFIRI plus durvalumab plus tremelimumab chez les patients atteints d'un adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastrooesophagienne à un stade avancé et qui ont progressé après une chimiothérapie de première ligne (selon l'échelle RECIST V1.1 évaluée par l'investigateur).

Objectifs secondaires

Pourcentage de patients vivants et sans progression à 4 mois selon la relecture centralisée.
Survie globale.
Temps jusqu’à échec de la stratégie.
Profil de tolérance.
Qualité de vie (QoL).
Le temps jusqu’à progression, survie sans progression (médiane), le meilleur taux de réponse objective et le taux de contrôle de la maladie selon l’investigateur et la relecture centralisée (selon les critères RECIST V1.1 et iRECIST).
Critères d'efficacité (la survie globale, la survie sans progression, temps jusqu’à progression, le taux de contrôle de la maladie, le meilleur taux de réponse objective) selon l'expression de PD-L1 et d’autres biomarqueurs (voir étude biologique).

Résumé / Schéma de l'étude

Bras A : FOLFIRI plus durvalumab.

Bras B : FOLFIRI plus durvalumab plus trémélimumab.

Critères d'inclusion

  1. Âge ≥ 18 ans.
  2. Poids > 30 kg.
  3. Adénocarcinome de l’estomac ou de la JOG (type II ou III de Siewert) de stade avancé (non résécable et/ou métastatique) prouvé histologiquement.
  4. Statut MSI/MSS connu ou tissu tumoral disponible (congelé ou inclus en paraffine, tumeurs primitives ou métastases) pour permettre la détermination du statut MSS/MSI. L’investigateur doit veiller à ce que les tissus tumoraux soient envoyés après la randomisation des patients.
  5. Échec du traitement de première ligne à base de sel de platine ou récidive précoce après chirurgie avec chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante à base de sel de platine ou progression pendant la chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante à base de sel de platine.
  6. Éligible à un traitement de deuxième ligne par irinotécan et 5-FU.
  7. Lésion mesurable ou non mesurable d’après les critères RECIST 1.1.
  8. Indice de performance ECOG de 0-1.
  9. Fonction organique adéquate : NAN ≥ 1,5 x 109/l, hémoglobine ≥ 9 g/dl, plaquettes ≥ 100 x 109/l, ASAT/ALAT ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN en cas de métastase(s) hépatique(s)), GGT ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN en cas de métastase(s) hépatique(s)), bilirubine ≤ 1,5 x LSN, clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min (MDRD).
  10. Preuve de la ménopause ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes non ménopausées.
  11. Les hommes et les femmes susceptibles de procréer acceptent d’utiliser deux méthodes de contraception médicalement efficace (une pour le patient et une pour le partenaire) pendant l’étude et dans les 6 mois suivant la dernière prise du traitement.
  12. Capacité du patient de comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé lors de la visite de sélection avant la réalisation de toute procédure spécifique au protocole.

Critères de non-inclusion

  1. Participation concomitante à une autre étude clinique, sauf s’il s’agit d’une étude observationnelle ou de la période de suivi d’une étude interventionnelle.
  2. Prise de la dernière dose d’un traitement anticancéreux ≤ 2 semaines avant la première dose du médicament à l’étude.
  3. Toute toxicité significative non résolue de grade ≥ 2 selon la classification NCI CTCAE v4.0 d’un traitement anticancéreux antérieur.
  4. L’utilisation concomitante d’une hormonothérapie pour le traitement d’une maladie non liée au cancer est acceptable.
  5. Intervention chirurgicale lourde (e.g. la cœlioscopie exploratoire n’est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement.
  6. Antécédents d’allogreffe de moelle osseuse ou de greffe d’organe solide.
  7. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (les patients présentant une alopécie, un vitiligo, une hypo ou hyperthyroïdie contrôlée, ou toute maladie cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles). Les patients n’ayant pas présenté de maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus.
  8. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, notamment, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, pneumopathie interstitielle, maladies gastro-intestinales chroniques graves accompagnées de diarrhées, ou maladie psychiatrique/situation sociale pouvant constituer un obstacle au respect des exigences de l’étude, augmentant sensiblement le risque d’évènement indésirables ou compromettant la capacité du patient à donner son consentement éclairé.
  9. Troubles cardiaques sévères dans les 6 mois.
  10. Dysfonction hépatique sévère.
  11. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie d’origine médicamenteuse, de pneumopathie organisée ou signes de pneumopathie active au TDM thoracique précédant l’inclusion.
  12. Antécédents de carcinomatose leptoméningée. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu’ils présentent une stabilité radiographique. En outre, les symptômes neurologiques développés en conséquence des métastases cérébrales ou de leur traitement doivent avoir disparu ou doivent être stables soit sans corticoïdes, soit avec une dose de corticoïdes ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent depuis au moins 14 jours avant le début du traitement.
  13. Test positif pour le VIH, hépatite B ou C active, ou tuberculose active.
  14. Antécédents de déficit immunitaire primitif actif.
  15. Utilisation d’un médicament immunosuppresseur actuelle ou dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments à l’étude (à l’exception des corticoïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injectables à usage local à dose physiologique ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent/corticoïdes en prémédication en prévention de réactions d’hypersensibilité).
  16. Administration d’un vaccin vivant atténué au cours des 30 jours précédant la première dose du traitement.
  17. Allergie ou hypersensibilité connue à l’un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs excipients.
  18. Traitement antérieur par irinotécan, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CLTA4 ou autre immunothérapie pour le traitement d’un cancer, quel que soit le bras de traitement.
  19. Déficit connu en uridine-diphosphate-glucuronyltransférase (UGT1A1) ou en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
  20. Infection active nécessitant l’administration d’antibiotiques par voie intraveineuse lors du Jour 1 du Cycle 1.
  21. Autre cancer dans les 5 années précédant l’inclusion dans l’étude, à l’exception d’un cancer localisé in situ, ou d’un carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde.
  22. Patiente enceinte ou allaitante.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Octobre 2020
Fin estimée des inclusions : Décembre 2022
Nombre de patients à inclure : 94

Informations complémentaires

Étude biologique.
Des échantillons de sang (plasma) et de tumeurs seront prélevés prospectivement chez tous les patients afin de permettre des projets de recherche translationnelle (Centre de Ressource Biologique EPIGENETEC, UMR-S 1147, Paris, France, dirigé par le Prof. Pierre LaurentPuig) afin d'identifier les biomarqueurs prédictifs de l'efficacité du traitement incluant au moins (pour plus de détails voir "études ancillaires") : instabilité microsatellite (ADN tumoral et immunohistochimie), réponse immunitaire (y compris PD-L1 et PD-L2) et score immunitaire (immunohistochimie), ADN tumoral circulant (de base et cinétique), charge mutationnelle tumorale et sous-groupes moléculaires gastriques.
Des échantillons de selles seront également prélevés prospectivement chez tous les patients afin de permettre l'analyse du microbiote (ARNr 16S pour l'identification des bactéries composant le microbiote intestinal des patients).

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Ludovic EVESQUE
Investigateur principal

> Hôpital Européen

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Yves RINALDI
Investigateur principal

> AP-HM - Centre Hospitalier Universitaire de la Timone

(13) Bouches-du-Rhône

Pr. Laetitia DAHAN
Investigateur principal

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Marine GILABERT
Investigateur principal

> Centre Hospitalier Intercommunal de Toulon La Seyne-sur-mer (CHITS) - Hôpital Sainte Musse

(83) Var

Dr. Camille SIBERTIN-BLANC
Investigateur principal

> Centre Hospitalier Intercommunal de Fréjus Saint-Raphaël

(83) Var

Dr. Jean-François PAITEL
Investigateur principal

> Institut Sainte-Catherine (ISC)

(84) Vaucluse

Dr. Laurent MINEUR
Investigateur principal

> Centre Hospitalier d'Avignon Henri Duffaut

(84) Vaucluse

Dr. Thibault BROTELLE
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. David TOUGERON

CHU - Poitiers

Email : david.tougeron@chu-poitiers.fr

Promoteur(s)

Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)

Dernière mise à jour le 22 octobre 2020