Objectif principal

Montrer que l’association Folfiri - bevacizumab, après échec d’une chimiothérapie de première ligne par platine étoposide, permet d’allonger significativement la survie globale chez des patients adultes avec GEP-NEC.

Objectifs secondaires

Taux de réponse objective (réponse complète + réponse partielle).
Durée de réponse objective.
Taux de contrôle tumoral (réponse objective + maladie stable).
Survie sans progression.
Toxicité.
Réponse biochimique (LDH, NSE, chromogranine A).

Résumé / Schéma de l'étude

Bras expérimental : Folfiri - Bevacizumab. Une cure toutes les 2 semaines.
Bras contrôle : Folfiri. Une cure toutes les 2 semaines.

Critères d'inclusion

1. Hommes ou femmes d’âge ≥ 18 ans.
2. Carcinome neuroendocrine peu différencié (NEC) de primitif GEP ou de primitif inconnu, localement avancé et/ou métastatique (selon OMS 2010).
3. Relecture centralisée du diagnostic par un pathologiste référent en TNE (réseau TENPATH).
4. Indication d’une chimiothérapie de deuxième ligne, après progression documentée selon les critères RECIST V1.1, d’une première ligne thérapeutique de chimiothérapie par cisplatine (ou carboplatine) + étoposide ou en cas de progression dans les 6 mois suivant l’arrêt de cette première ligne de traitement.
5. Patients présentant au moins une lésion cible mesurable selon les critères RECIST V1.1, en territoire non préalablement irradié.
6. Etat général ≤ 2 (OMS)
7. Patient en âge de procréer acceptant d’utiliser un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 6 mois qui suivent la dernière administration.
8. Patients ayant signé le consentement éclairé.

Critères de non-inclusion

Liés à la tumeur, au patient et au traitement antérieur :

1. Tumeur neuro-endocrine (TNE) gastro-entéro-pancréatique (GEP) bien différenciée (TNE G1 et G2 selon l'OMS 2010).
2. Tumeur mixte.
3. Chimiothérapie de première ligne autre que cisplatine (ou carboplatine) et étoposide.
4. Toute maladie maligne dans les trois années précédant la randomisation, à l'exception du carcinome basocellulaire ou de cancer in situ traité à visée curative.
5. Femme enceinte ou allaitante.
6. Absence de contraception efficace (pour les hommes ou les femmes en âge de procréer).
7. Toute condition médicale, géographique, sociologique, psychologique ou une situation juridique ne permettant pas au patient de terminer l'étude ou de signer un formulaire de consentement éclairé.

Liés à la chimiothérapie (Folfiri) :

1. Toute maladie évolutive suivante non contrôlée dans les 6 mois précédant la randomisation : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, détresse respiratoire, insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV), angor instable, infarctus du myocarde, arythmie significative.
2. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase Syndrome de Gilbert connu.
3. Taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN; ASAT et / ou ALAT> 5 x LSN ; TP < 50%.
4. Polynucléaires neutrophiles < 1.5x10⁹/L, plaquettes < 100 x 10⁹/L, hémoglobine < 10 g/dl.
5. Diarrhée chronique non contrôlée, occlusion ou subocclusion intestinale non résolue.
6. Antécédents de réaction anaphylactique ou d'intolérance connue à l’atropine (sulfate) ou au lopéramide ou aux antiémétiques administrés en association avec le Folfiri.
7. Tout traitement avec des agents anticonvulsivants concomitants, inducteurs du CYP3A4 (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine), au moins stoppés depuis > 7 jours.

Liés au bevacizumab :

1. Plaie non cicatrisée ou chirurgie importante au cours de 28 derniers jours.
2. Métastases cérébrales non contrôlées (par un traitement local).
3. Toute maladie évolutive non contrôlée dans un délai de 1 mois avant la randomisation : hémorragie digestive de grade 3-4 (ulcère gastroduodénal, oesophagite érosive ou gastrite), maladie infectieuse ou inflammatoire intestinale, diverticulite, embolie pulmonaire ou autres événements thromboemboliques non contrôlés.
4. Hypertension artérielle non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou diastolique > 90 mmHg.
5. Patients sous traitement anticoagulant avec une dose instable de traitement antagoniste par vitamine K, et/ou ayant un INR hors norme (> 3) dans les quatre semaines précédant la randomisation.
6. Protéinurie vérifiée supérieure ou égale à 1g/24 heures dosée sur urines de 24 heures si le contrôle à la bandelette urinaire des protéines est supérieure ou égale à 2+.
7. Clairance de la Créatinine (MDRD) < 50 ml/min.
8. Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
9. Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO) ou à d’autres anticorps recombinants humains ou humanisés.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Septembre 2017
Fin estimée des inclusions : Mars 2023
Nombre de patients à inclure : 124

Etablissement(s) participant(s)

> AP-HM - Centre Hospitalier Universitaire de la Timone

(13) Bouches-du-Rhône

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

> Institut Sainte-Catherine (ISC)

(84) Vaucluse

Coordonnateur(s)

Promoteur(s)

Hospices Civils de Lyon