IFM 2014-01
Etude Multicentrique en ouvert de Phase II de l’association Ixazomib, Pomalidomide (IPD) avec la Dexaméthasone dans le Myélome Multiple en rechute ou réfractaire avec anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic

Phase : II

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Déterminer le temps jusqu’à progression (TTP) de l’association Ixazomib, Pomalidomide et Dexaméthasone (IPD) chez les patients atteints d’un myélome multiple caractérisé par des anomalies cytogénétiques de pronostic défavorable.

Objectifs secondaires

Déterminer le profil de tolérance de l’association IPD.
Déterminer la concentration plasmatique de l’Ixazomib après une prise bihebdomadaire en combinaison avec le Pomalidomide et la Dexaméthasone.
Déterminer le taux de réponse global (ORR, réponse partielle ou mieux), de très bonne réponse partielle (VGPR) et le taux d’incidence de la réponse complète (CR) de l’association IPD.
Déterminer le temps et la durée de réponse de l’association IPD pour les répondeurs.
Déterminer le taux de bénéfice/risque (CBR, réponse mineure (MR) ou plus) de l’association IPD.
Evaluer la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) et la survie sans évènement (EFS) de l’association IPD.

Résumé / Schéma de l'étude


Critères d'inclusion

  1. Homme ou Femme âgés de 18 ans ou plus.
  2. Patient ayant donné volontairement son consentement écrit, libre et éclairé avant tout acte ou procédure spécifiquement liés à l’étude. Le patient doit savoir qu’il peut à tout moment de l’étude retirer son consentement sans que cela n’ait de conséquence sur sa prise en charge médicale.
  3. Espérance de vie > 3 mois.
  4. Statut ECOG ≤ à 2.
  5. Présence – au diagnostic ou à la rechute – d’une des anomalies génétiques suivantes, déterminée en utilisant la technique de FISH/SNP, à un taux significatif et validé en centralisé par le laboratoire du Pr Avet Loiseau (IUCT Oncopole - Toulouse) :
    1. Délétion 17p.
    2. Et/ou translocation (4; 14).
  6. Patient présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire (MMRR) et ayant préalablement reçu une ligne de traitement par Lenalidomide.
  7. Patient avec myélome multiple progressif selon les recommandations du consensus IMWG concernant les critères caractéristiques des myélomes multiples (Durie 2007, Rajkumar 2011).  Augmentation de 25% par rapport à la valeur la plus basse d’un ou plusieurs composants suivants :
    1. Ig monoclonale sérique (l’augmentation absolue doit être ≥ 0,5 g/dl).
    2. Ig monoclonale urinaire (l’augmentation absolue doit être ≥ 200 mg/24h).
    3. Si les Ig monoclonales ne sont pas mesurables dans le sang ou les urines : la différence entre les FLC impliquées et non impliquées (l’augmentation absolue doit être > 10 mg/dl).
    4. Pourcentage d’infiltration plasmocytaire (le pourcentage absolu doit être ≥10%).
    5. Développement de nouvelles lésions osseuses ou de plasmocytomes des tissus mous ou augmentation de la taille des lésions osseuses existantes ou des plasmocytomes des tissus mous.
    6. Hypercalcémie (calcium sérique corrigé > 11,5 mg/dl) qui peut être uniquement attribuée à la prolifération des plasmocytes.
  8. Patient avec des signes mesurables de la maladie définis comme suit :
    1. Myélome multiple de type IgG et IgA avec taux de protéine monoclonale sérique (protéine M) > 5,0 g/l.
    2. Myélome multiple de type IgD avec taux de protéine M sérique > 0.5 g/l.
    3. Myélome multiple à chaînes légères (Bence Jones > 200 mg/24h).
    4. Pour les myélomes multiples sans signes mesurables de la maladie au niveau sérique ou urinaire : chaînes légères libres d'immunoglobulines dans le sérum ≥100 mg/l et rapport anormal kappa/lambda des chaines libres d’immunoglobulines.
  9. Patients dont les paramètres biologiques avant traitement satisfont aux critères suivants lors de la Phase de Sélection :
    1. Nombre Absolu de Neutrophiles (ANC) ≥ 1,000/mm3 et plaquettes ≥ 75,000/mm3 . Une transfusion préalable de culots plaquettaires n’est pas autorisée dans les 3 jours qui précèdent l’inclusion dans l’étude.
    2. Bilirubine totale ≤ 1.5 x LSN.
    3. ASAT/ALAT ≤ 3 x LSN.
    4. Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min.
  10. Patient apte à recevoir un traitement antithrombotique prophylactique. L’HBPM est privilégiée. Si antivitamine K, l’INR doit être utilisé.
  11. Les patients devront présenter les caractéristiques suivantes :
    1. Pour les femmes :
      1. Postménopause depuis au moins 2 ans avant la visite de screening.
      2. OU Chirurgicalement stérile.
      3. OU Pour les femmes en âge de procréer, utilisation obligatoire de deux méthodes de contraception efficaces de la signature du consentement éclairé de l’étude jusqu’à 90 jours après la dernière dose de médicament expérimental.
      4. OU Abstinence totale si cela s’inscrit dans les habitudes de vie de la patiente. L’abstinence périodique (e.g. la méthode du calendrier, la méthode basée sur les périodes d’ovulation et/ou de post-ovulation, la méthode sympto-thermique) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptées dans le cadre de cette étude.
    2. Pour les hommes, même si stérilisés chirurgicalement (i.e. post-vasectomie) :
      1. Double barrière contraceptive pendant toute la durée du traitement à l’étude et jusqu’à 90 jours après la dernière dose de médicament expérimental.
      2. OU Abstinence totale si cela s’inscrit dans les habitudes de vie du patient. L’abstinence périodique (e.g. si la partenaire du patient applique la méthode du calendrier, la méthode basée sur les périodes d’ovulation et/ou de post-ovulation, la méthode sympto-thermique) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptées dans le cadre de cette étude.
    3. Pour tous les patients :
      1. Accepter de ne pas partager les traitements à l’étude avec d’autres personnes et accepter retourner les traitements non utilisés à l’Investigateur.
      2. Accepter de s’abstenir de donner son sang durant toute la période de traitement et jusqu’à une semaine après l’arrêt du traitement expérimental.
  12. Le patient doit accepter de se conformer aux exigences de l’étude et du protocole y compris le programme de prévention de la grossesse tel que détaillé à la section 13.4 du protocole.
  13. Le patient doit être affilié à un régime de sécurité sociale.

Critères de non-inclusion

  1. Toute autre condition médicale incontrôlée ou comorbidité pouvant interférer avec la participation du patient.
  2. Patient n’ayant pas reçu de Lenalidomide.
  3. Patiente enceinte ou allaitante.
  4. Séropositivité au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) connue ou hépatite B ou C active.
  5. Patient avec un myélome multiple non sécrétant.
  6. Patient avec une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse et avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min.
  7. Toute pathologie maligne autre que le myélome multiple sauf si le patient est sans maladie depuis ≥ 5 ans.
  8. Patient ayant bénéficié d’une radiothérapiedans les 14 jours précédant la première administrationdutraitementà l’étude. Une exception peut être faite pour les radiothérapies de consolidation osseuse après fracture et pour les radiothérapies à visée antalgique dans le cadre d’un traitement des douleurs post-fracture réfractaires aux opiacés lorsque les fractures osseuses pathologiques ne remplissent pas les critères de progression de la maladie.
  9. Patient avec atteinte du système nerveux central.
  10. Incapacité de prendre une corticothérapie à l’entrée dans l’étude, Ixazomib ou Pomalidomide.
  11. Patient ayant une infection nécessitant un traitement antibiotique systémique ou ayant présenté une autre infection grave dans les 14 jours avant l’inclusion dans l’étude.
  12. Patient présentant des conditions cardiovasculaires instables, y compris hypertension non contrôlée, arythmies cardiaques non contrôlées, insuffisances cardiaques congestive symptomatiques, angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
  13. Patient avec indication de greffeau cours de cette ligne de traitement.
  14. Patient ayant préalablement été traités par Ixazomib et/ou Pomalidomide.
  15. Participation à un autre essai clinique, incluant ceux avec des traitementsnon-inclus dans cette étude, dans les 30 jours précédant l’inclusion dans l’étude et pendant toute la durée de celle-ci.
  16. Patient présentant des toxicités de grade > 2 non résolues d’une chimiothérapie antérieure.
  17. Patient ne voulant pas ou ne pouvant pasêtre compliant avec les requis de contraception.
  18. Incapacité à prendre un traitement antithrombotique à l’entrée dans l’étude
  19. Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 14 jours précédant l’inclusion.
  20. Patient ayant reçu des traitements systémiques dans les 14 jours précédant la première dose d’Ixazomib, avec un fort inducteur de CYP3A (rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital), ou utilisation de St. John’s wort (millepertuis).
  21. Patient ayant une affection médicale ou psychiatrique concomitante qui, de l’avis de l’Investigateur, serait susceptible d’interférer avec les procédures de l’étude et les exigences du protocole.
  22. Patient ayant une allergie connue à l’un des produits à l’étude, l’un de leurs analogues ou l’un de leurs excipients.
  23. Maladie gastro-intestinale connue ou procédure gastro-intestinale pouvant interférer avec l’absorption orale ou la tolérance de/à l’Ixazomib, y compris difficulté à avaler.
  24. Patient présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 3 ou de grade 2 avec des douleurs associées à l’examen clinique durant la période de sélection.
  25. Patient préalablement traité par Ixazomib ou ayant participé à une étude avec de l’Ixazomib, qu’il l’ait reçu ou non.
  26. Patient sous un régime de protection légale tel que : tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Octobre 2018
Fin estimée des inclusions : Octobre 2020
Nombre de patients à inclure : 70

Etablissement(s) participant(s)

> CHU de Nice

(06) Alpes-Maritimes

Pr. Thomas CLUZEAU
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Pr. Xavier LELEU

CHU Poitiers

Dernière mise à jour le 05 mai 2020