BREASTIMMUNE 03
Etude multicentrique de phase II, randomisée, menée en ouvert visant à évaluer le bénéfice clinique d’un traitement post-opératoire associant radiothérapie + Nivolumab + Ipilimumab versus radiothérapie + Capécitabine chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif et présentant une maladie résiduelle après chimiothérapie néoadjuvante

Phase : II

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Evaluer le bénéfice clinique d’un traitement post opératoire combinant Nivolumab + Ipilimumab + radiothérapie versus Capécitabine + radiothérapie chez des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif avec une maladie résiduelle après chimiothérapie néoadjuvante.

Objectifs secondaires

Evaluer l’impact clinique de la combinaison proposée sur la population cible.
Définir le profil de tolérance de la combinaison sur la population cible.
Evaluer l’impact de la combinaison proposée sur la qualité de vie de la population cible.

Résumé / Schéma de l'étude

Les patientes sont randomisées en 2 bras :
Bras A : les patientes reçoivent le nivolumab IV, toutes les 3 semaines pendant 8 cures et 4 doses d’ipilimumab IV, administrées toutes les 6 semaines.
Bras B : les patientes reçoivent la capécitabine IV, une fois par jour pendant les 14 premiers jours de chaque cure de 21 jours. Le traitement est répété pendant 8 cures.

Les traitements seront arrêtés en cas de progression de la maladie et de toxicités.
Dans les 2 bras, la radiothérapie sera administrée selon les pratiques institutionnelles de chaque centre et devra commencer 1 semaine (± 3 jours) avant le jour 1 de la cure 1 (C1J1).
Les patientes sont suivies pendant une durée d’au moins 2 ans.

Critères d'inclusion

  1. Femmes d’âge ≥ 18 ans.
  2. Cancer du sein triple négatif (CSTN) confirmé histologiquement et défini par :
    1. Un statut HER2 négatif selon les critères ci-dessous :
      1. Hybridation in situ en fluorescence (FISH) négative (FISH ratio < 2.2).
      2. OU Immunohistichimie (IHC) : 0-1+.
      3. OU IHC 2-3+ et FISH-négative (FISH ratio < 2.2).
    2. Moins d'1% des cellules marquées pour les récepteurs aux oestrogènes 5RO) et à la progesterone (RP) par ICH selon les recommendations de l'ASCO.
  3. Cancer précédemment traitée par chimiothérapie néoadjuvante standard à base d’anthracycline et de taxane (d’autres chimiothérapies peuvent être acceptées après discussion avec le promoteur à l’exception de la Capécitabine), et par chirurgie.
  4. Cancer actuellement traitée ou devant être traitée par radiothérapie en post-opératoire selon les pratiques institutionnelles de chaque centre et/ou les pratiques recommandées.
  5. Absence de métastases documentées par un scanner thoraco-abdomino-pelvien lors du screening.
  6. Maladie résiduelle avec une charge tumorale résiduelle selon la classification RCB de classe III documentée après analyse de la pièce opératoire.
  7. Absence de toxicité significative reliée aux précédents traitements c.-à-d. toute toxicité de Grade >1 selon NCI-CTCAE 5.0, sauf alopécie (tous les grades sont acceptés), neuropathie (les grade ≤ 2 sont acceptés).
  8. Période minimale de « wash-out » (délai minimal entre la dernière dose des traitements ci-dessous et le C1J1) :
    1. plus de 4 semaines pour tout traitement expérimental (ou 5 demi-vies selon la période la plus longue avec un minimum de 2 semaines), plus de 4 semaines pour tout anticorps monoclonal, plus de 4 semaines pour toute thérapie ciblée, plus de 4 semaines pour vaccins vivants. Note : les vaccins contre la grippe saisonnière administrés par voie injectable sont généralement des vaccins du virus de la grippe inactivé et sont autorisés. Cependant, les vaccins contre la grippe saisonnière administrés par voie nasale (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
    2. Intervention chirurgicale majeure ou lésion traumatique significative (En cas de chirurgie majeure : la plaie doit être cicatrisée avant le C1J1) > 2 semaines.
    3. Stéroïdes systémiques à une dose supérieure à 10 mg/J de prednisone ou équivalent, ou traitement immunosuppresseur de plus de 3 semaines. Note : les stéroïdes inhalés ou topiques > 10 mg/J sont autorisés en l’absence de maladie autoimmune active.
    4. Traitement par sorivudine ou analogues comme la brivudine de plus 4 semaines.
  9. Indice de performance ≤ 1.
  10. Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN (≤ 3 x LSN dans le cas de syndrome de Gilbert), LDH ≤ 2 x LSN et transaminases ≤ 3 x LSN.
  11. Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 5 mois après la fin du traitement à l’étude.
  12. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  13. Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  14. Consentement éclairé signé.

Critères de non-inclusion

  1. Cancer du sein métastatique.
  2. Autre cancer en progression ou nécessitant un traitement à l’exception des carcinomes basocellulaires, cancers de la peau non mélanomateux ou cancers du col de l’utérus in situ ou tout autre type de cancer traités par des traitements à visée curative et sans signe de récidive depuis au moins 2 ans.
  3. Patientes présentant une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 3 mois précédant le C1J1 ou tout antécédent de maladie auto-immune grave cliniquement documentée ou tout autre syndrome nécessitant la prise de corticostéroïdes par voie systémique à une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou autre molécule équivalente ou par tout autre traitement immunosuppresseur. Note: Les patientes atteintes d’un vitiligo ou d’asthme ou atopie infantile sont éligibles. Les patientes traitées par intermittence par des bronchodilatateurs ou des injections locales de stéroïdes sont également éligibles ainsi que les patientes atteintes d’hypothyroïdisme stabilisé par un traitement hormonal de substitution ou du syndrome de Sjörgen.
  4. Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie), pneumopathie d’origine médicamenteuse, pneumopathie organisée, (comme par exemple bronchiolite oblitérante, pneumopathie organisée cryptogénique) ou mise en évidence de pneumopathie active d’après le scanner thoracique réalisé lors du screening.
  5. Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative de Classe ≥ 2 selon la Classification de la New York Heart Association [NYHA], infarctus du myocarde dans les 3 mois avant le C1J1, arythmie instable, angine de poitrine instable, fraction d’éjection ventriculaire gauche.
  6. Tuberculose active.
  7. Infection active nécessitant un traitement systémique.
  8. Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse ou de transplantation d’organe solide.
  9. Tout antécédent ou preuve actuelle de toute condition, traitement ou valeurs biologiques qui pourraient interférer sur les résultats de l’essai, sur la participation de la patiente à l’étude, ou n’étant pas dans le meilleur intérêt pour une patiente, selon l’investigateur.
  10. Traitement antérieur par un anti-PD-1, anti-PD-L1, ou anti-CTLA4 ou toute autre immunothérapie.
  11. Contre-indication à la Capécitabine selon son RCP incluant : antécédent de réaction sévère et inattendue à un traitement à base de fluoropyrimidine, hypersensibilité à la capécitabine ou tout excipient listé dans le RCP ou au fluorouracile, déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), traitement par sorivudine ou par un analogue de la sorivudine comme la brivudine, toute contre-indication listée dans le RCP de la capécitabine (cf. site de l’EMA pour la dernière version du RCP).
  12. Tout traitement expérimental autre que ceux spécifiés dans le protocole pendant la période de traitement de l’étude.
  13. Toute chimiothérapie, immunothérapie, ou thérapie d’origine biologique pendant la période de traitement de l’étude.
  14. L' administration concomitante de traitements hormonaux pour des pathologies non liées au cancer est autorisée (par exemple, l'insuline pour le diabète ou un traitement hormonal substitutif).
  15. Vaccin vivant. Les exemples de vaccins vivants comprennent, mais ne sont pas limités aux vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, la fièvre jaune, le BCG. Les vaccins contre la grippe saisonnière administrés par voie injectable sont généralement des vaccins issus du virus de la grippe inactivé et sont autorisés ; cependant, les vaccins contre la grippe saisonnière administrés par voie nasale (par exemple, Flu-Mist®) sont issus de virus vivants atténués, et ne sont pas autorisés pendant la période de traitement de l’étude.
  16. Traitement par agents immunosuppresseurs et les corticostéroïdes à hautes doses c.-à-d. > 10 mg /jour de prednisone ou équivalent pendant la période de traitement de l’étude.
  17. Traitement pendant la période de traitement de l’étude par sorivudine ou un de ses analogues tel que la brivudine et tout traitement contre-indiqué dans la RCP de la capécitabine.
  18. Intervention chirurgicale majeure pendant la période de traitement de l’étude.
  19. Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  20. Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  21. Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Juillet 2019
Fin estimée des inclusions : Juillet 2021
Nombre de patients à inclure : 98

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Jean Marc FERRERO
Investigateur principal

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Anthony GONCALVES
Investigateur principal

> Institut Sainte-Catherine (ISC)

(84) Vaucluse

Dr. Antoine ARNAUD
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Olivier TREDAN

Centre Léon Bérard - CLCC Lyon

Email : olivier.tredan@lyon.unicancer.fr

Promoteur(s)

Centre Léon Bérard - CLCC Lyon

Dernière mise à jour le 11 janvier 2021