IFM 2017-03
Etude de phase III comparant le Lénalidomide et le Daratumumab en injection sous cutanée versus le Lénalidomide et la Dexaméthasone chez des sujets fragiles atteints de myélome multiple en traitement de première ligne et non éligibles à une chimiothérapie à forte dose

Phase : III

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Thème spécifique : Sujets Agés

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

L’objectif principal est de comparer l’efficacité du Daratumumab (R-Dara SC) en combinaison avec le Lenalidomide versus le Lenalidomide en combinaison avec la Dexamethasone (Rd), en terme de survie sans progression chez des sujets fragiles atteints de myélome multiple non antérieurement traité et non éligibles à une chimiothérapie à forte dose avec greffe de cellules souches autologues.

Objectifs secondaires

Déterminer le temps jusqu’à échec du traitement.
Déterminer le temps jusqu’à la ligne de traitement suivante.
Déterminer la survie sans progression après la ligne de traitement suivante (PFS2).
Evaluer la survie globale (OS).
Déterminer le taux de réponse complète (CR).
Déterminer le taux de très bonne réponse partielle (VGPR) ou mieux.
Evaluer le taux de réponse global (Réponse complète CR, très bonne réponse partielle VGPR et réponse Partielle PR).
Evaluer le taux d’effets indésirables de grade 3 ou plus.
Evaluer la tolérance du Daratumumab SC en combinaison avec le Revlimid.
Evaluer la qualité de vie.
Taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative.
Evaluer la survie sans évènement.

Résumé / Schéma de l'étude

Groupe contrôle (bras A) : Lenalidomide en combinaison avec la Dexamethasone, jusqu’à progression.
Administration du Lenalidomide en PO (25mg) : tous les jours du J1 au J21 de chaque cycle de 28 jours.
Administration de la Dexamethasone en PO (20mg): chaque semaine aux jours 1, 8, 15, 22.

Groupe expérimental (bras B) : Daratumumab SC en combinaison avec le Lenalidomide, jusqu’à progression.
Administration du Daratumumab en SC (1800 mg) : Pour les 2 premiers cycles, chaque semaine aux jours 1, 8, 15, 22. Du cycle 3 au cycle 6, 1 semaine sur 2 aux J1 et J15. Du cycle 7 jusqu’à progression de la maladie, tous les 28 jours à J1. Administration du Lenalidomide en PO (25mg) : tous les jours du J1 au J21 de chaque cycle de 28 jours. Administration de la Dexamethasone en PO (20mg) : chaque semaine aux jours 1, 8, 15, 22, uniquement les 2 premiers cycles.

Critères d'inclusion

  1. Patient âgé de 65 ans ou plus.
  2. Patient ayant un myélome multiple documenté selon les critères CRAB et des signes mesurables de la maladie définis par :
    1. Présence de plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse ≥ 10% ou présence d’un plasmocytome prouvé à la biopsie.
    2. Signes mesurables de la maladie définis par :
      1. Myélome multiple de type IgG : taux de protéine monoclonale sérique (protéine M) ≥ 1,0 g/dl ou taux de protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures OU
      2. Myélome multiple de type IgA, IgE, IgD, ou IgM : taux de protéine M sérique ≥ 0.5 g/dl or taux de protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures OU
      3. Myélome multiple à chaînes légères sans signes mesurables de la maladie au niveau sérique ou urinaire : chaînes légères libres d'immunoglobulines dans le sérum ≥ 10 mg/dl et rapport anormal kappa/lambda des chaines libres d’immunoglobulines (mesurable avec freelite® de Binding site uniquement).
  3. Patient nouvellement diagnostiqué et non éligible pour un traitement à forte dose avec une greffe autologue de cellules souches.
  4. Score de fragilité ≥ 2.
  5. Patients dont les paramètres biologiques avant traitement satisfont aux critères suivants dans les 5 jours avant le 1er jour de traitement (C1J1) :
    1. Taux d’hémoglobine ≥ 7.5 g/dl (≥ 4.65 mmol/l; une transfusion préalable de GR ou l’utilisation d’érythropoïétine humaine recombinante est autorisée).
    2. Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ≥ 1.0 x 109/l (l’utilisation de cytokine GCSF est autorisée).
    3. Numération plaquettaire ≥ 70 x 109/l chez les patients dont < 50% des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes; autrement numération plaquettaire > 50x109/l (des transfusions destinées à atteindre ce nombre minimum de plaquettes ne sont pas autorisées).
    4. ASAT ≤ 2,5 x LSN.
    5. ALAT ≤ 2,5 x LSN.
    6. Bilirubine totale ≤ 2 x LSN; excepté chez les patients atteints de bilirubinémie congénitale, comme la maladie de Gilbert, bilirubine directe ≤ 2 x LSN.
    7. Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min h)
    8. Calcémie corrigée ≤ 14 mg/dl (< 3,5 mmol/l).
  6. ISS mesurable avec valeurs de beta2-microglobuline et albumine à la randomisation.
  7. Les hommes participants à cette étude qui ont des relations sexuelles avec leurs partenaires en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception de type barrière (préservatif synthétique ou en latex), même si ils ont eu une vasectomie. Tous les hommes doivent également s’engager à ne pas donner leur sperme au cours de l’étude et durant 4 semaines après leur dernière prise de Lenalidomide et 4 mois après leur dernière administration de Daratumumab.
  8. Les femmes participant à cette étude doivent être ménopausées.
  9. Signature du formulaire de consentement éclairé avant l’inclusion dans l’étude.
  10. Patient bénéficiant d’un régime de protection sociale.

Critères de non-inclusion

  1. Patient ayant fait l’objet d’un diagnostic d’amyloïdose primaire, de gammapathie monoclonale de signification indéterminée, ou de myélome multiple peu évolutif.
  2. Patient ayant fait l’objet d’un diagnostic de macroglobulinémie de Waldenström ou d’autres affections dans lesquelles la protéine M de typeIgM est présente en l’absence d’infiltration de plasmocytes clonaux avec lésions ostéolytiques.
  3. Patient recevant ou ayant reçu antérieurement un traitement par voie systémique ou une greffe de cellules souches pour des dyscrasies plasmocytaires, à l’exception d’une utilisation de courte durée en urgence de corticoïdes avant traitement(équivalent à 40 mg/jour de Dexaméthasone pendant une durée maximum de 4 jours).
  4. Patient ayant ou ayant eu une affection maligne invasive concomitante (autre que le myélome multiple) au cours des 5 années précédant le début de l’étude à l’exception d’un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire correctement traité, d’un carcinome in situ du col de l’utérus, ou tout autre cancer pour lequel le patient a subi un traitement potentiellement curatif et n’a plus de signes de cette maladie depuis ≥5 ans avec un risque minimal de récurrence selon l’investigateur.
  5. Patient ayant subi une radiothérapie au cours des 14 jours précédant la randomisation.
  6. Patient ayant subi une plasmaphérèse au cours des 28 jours précédant la randomisation.
  7. Patient présentant des signes cliniques d’atteinte méningée du myélome multiple.
  8. Patient ayant souffert de maladie respiratoire obstructive chronique avec un volume expiratoire maximum par seconde < 60% des valeurs normales prévues. Patient ayant souffert d’asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années ou souffrant actuellement d’asthme persistant (asthme intermittent autorisé). Noter qu’un test VEM1 au screening est exigé pour les patients suspectés de BPCO ou ayant de l’asthme : les patients devront être exclus si le VEM1 est < 60% des valeurs normales prévues.
  9. Patient connu pour sa séropositivité au VIH ou pour présenter une infection à l’ hépatite B (AgHBS positif au screening) ou hépatite C active.
  10. Patient ayant une affection médicale ou psychiatrique concomitante (par ex. infection systémique active, diabète non contrôlé, maladie pulmonaire diffuse aiguë) susceptible d’interférer avec les procédures de l’étude ou pouvant constituer un danger en cas de participation à l’étude.
  11. Patient présentant une maladie cardiaque cliniquement significative y compris :
    1. Un infarctus du myocarde au cours de l’année précédant la randomisation, ou une pathologie/affection instable ou non contrôlée en rapport avec la fonction cardiaque ou affectant cette dernière.
    2. Des troubles du rythme cardiaque (Grade ≥ 2 d’après les critères communs de terminologie du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) Version 4) ou anomalies à l’ECG cliniquement significatives.
    3. Un ECG à 12 dérivations de dépistage montrant un intervalle QTcF initial > 470 msec.
  12. Patient ayant une allergie connue, une hypersensibilité ou une intolérance aux corticoïdes, aux anticorps monoclonaux ou aux protéines humaines ou à leurs excipients (voir la brochure Investigateur).
  13. Patient souffrant d’une leucémie à plasmocytes (selon le critère OMS : ≥ 20% des cellules dans le sang périphérique avec un nombre absolu de plasmocytes supérieur à 2 × 109/l) ou un syndrome POEMS.
  14. Patient connu pour ou suspecté de ne pas être en mesure de se conformer aux procédures de l’étude (ex en raison d’un alcoolisme, d’une dépendance à des substances illicites ou d’un trouble psychologique). Patient ayant une affection quelconque en raison de laquelle, de l’avis de l’investigateur, une participation à l’étude de ce dernier ne serait pas dans son meilleur intérêt (ex, compromettrait son bien-être) ou serait susceptible d’empêcher, limiter ou confondre les évaluations décrites dans le protocole.
  15. Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 2 semaines précédant la randomisation ou n’ayant pas complètement récupéré après cette intervention ou dont une intervention chirurgicale est programmée au cours de la période de participation à l’étude prévue. Une kyphoplastie n’est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure.
  16. Patient ayant reçu un médicament expérimental (y compris des vaccins expérimentaux) ou ayant utilisé un dispositif expérimental médical invasif au cours des 4 semaines précédant la randomisation ou participant actuellement à une étude expérimentale interventionnelle.
  17. Refus de participation à l’étude ou protégée par un régime juridique (tutelle, curatelle).
  18. Patient ayant des contre-indications pour suivre un traitement prophylactique pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
  19. Présence d’une maladie gastro-intestinale pouvant modifier de manière significative l’absorption de médicaments administrés par voie orale.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Octobre 2019
Fin estimée des inclusions : Octobre 2021
Nombre de patients à inclure : 294

Etablissement(s) participant(s)

> CHU de Nice

(06) Alpes-Maritimes

> Centre Hospitalier d'Avignon Henri Duffaut

(84) Vaucluse

Dr. Borhane SLAMA
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Thierry FACON

CHU Lille

Email : thierry.facon@chru-lille.fr

Promoteur(s)

CHU Lille

Intergroupe Francophone du Myélome (IFM)

Dernière mise à jour le 05 mai 2020