GFM-CPX-351
Étude de phase I/II avec CPX-351 en première ligne ou en échec d'un agent hypométhylant chez des patients présentant un syndrome myélodysplasique de haut risque (IPSS int 2 et élevé)

Phase : II, Précoce

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Évaluer la réponse au CPX-351 en première ligne de traitement ou bien après un échec à un agent hypométhylant chez les patients atteints de Syndromes Myélodysplasiques à haut risque.

Résumé / Schéma de l'étude

COHORTE A (première ligne de traitement) 30 patients seront inclus.
- Le traitement d’induction consiste en l’administration du CPX-351 à la dose de (44 mg DNR/ 100 mg CYT)/m2 aux jours 1, 3, et 5.
- En cas de rémission, (Réponse complète(RC)/RCi ou bien réponse partielle (RP) après l’induction, Les patients vont recevoir 4 cures de consolidation avec le CPX-351 à la dose de (44 mg DNR/ 100 mg CYT)/m2 aux jours 1.
- En cas d’échec du premier cycle d’induction, (Réponse complète(RC)/RCi ou bien réponse partielle (RP), les patients vont recevoir une seconde cure d’induction de CPX-351 à la dose de (44 mg DNR/ 100 mg CYT)/m2 au jour 1 et 3 à la discrétion de l’investigateur.
Si une réponse complète/CRi ou bien réponse partielle (RP) est obtenue après ce deuxième cycle d’induction, les patients vont alors recevoir les 3 cures de consolidation avec le CPX-351 à la dose de (44 mg DNR/ 100 mg CYT)/m2au jour 1 ; sinon il sortira de l’étude.
- La greffe allogénique des cellules souches hématopoïétiques (HSCST) sera autorisée une fois que les patients auront atteint les valeurs de RC, de CRi ou de PR. L'indication et le moment d'allo HSCST seront effectués après la phase d'induction ou après un maximum de 4 consolidations sous la discrétion de l'investigateur.
- Un IDMC se réunira après que les 10 premiers patients de la cohorte A ai été traités. Cet IDMC décidera alors de poursuivre, de diminuer les doses ou bien même d’arrêter l’étude en cas de myélosuppression trop importante.

COHORTE B (échec de traitement à un agent hypomethylant).
Traitement d’induction :
L'objectif est de traiter 25 patients à la dose optimale. Les règles permettant de trouver la dose optimale sont décrites ci-dessous.
Les 5 premiers patients recevront un traitement d'induction à la première dose de CPX-351 (44 mg de DNR / 100 mg de CYT)/m2 les jours 1, 3 et 5 (dose initiale, niveau 1).
Après le traitement d’induction chez les 5 patients, un premier IDMC indépendant déterminera si la dose de CPX-351 peut être maintenue chez les 5 patients suivants au niveau 1 (44 mg DNR / 100 mg CYT)/m2 les jours 1, 3 et 5 ou diminué à (44 mg DNR / 100 mg CYT)/m2 les jours 1 et 3 (niveau 0).
Une fois que les 5 patients ont été traités au niveau 1 ou 0, un second IDMC déterminera si la dose de CPX-351 peut être maintenue au niveau 1 pour les 15 patients restants ou si le CPX-351 doit être maintenu au niveau 0 ou diminué de niveau 0 à niveau -1 pour les 5 patients suivants. Dans ce dernier cas (pour les patients traités au niveau 0 ou au niveau -1), un troisième IDMC déterminera si le CPX-351 peut être maintenu au niveau 0 pour les 15 patients restants ou au niveau -1 pour les 20 patients restants ou si l’étude doit être interrompue pour excès de toxicité chez les 5 premiers patients traités au niveau -1
Traitement de consolidation :
- Les patients en RC/RCi ou bien RP après induction à la première dose ou bien à la dose du niveau 0 vont recevoir un traitement de 4 cures de consolidation avec CPX-351 à raison de (44 mg DNR / 100 mg CYT)/m2 au jour 1. Les patients en RC/RCi ou bien RP après induction à la dose du niveau -1 vont recevoir 4 cures de consolidation avec le CPX351 à raison de (26.4 mg DNR/ 60 mg CYT)/m2.
- Contrairement à la cohorte A, les patients de la cohorte B qui n’auront pas obtenu une RC/RCi ou bien RP après le traitement d’induction ne seront pas éligible pour une seconde induction et ils sortiront de l’étude.

Allogreffe des cellules souches hématopoïétiques (HSCT) : Un traitement post-rémission avec HSCT sera également autorisé en cas de RC, de RCi ou de RP, après l'induction ou la consolidation. Le nombre de consolidation avant HSCT est laissé à la discrétion de l’investigateur (max 4).
 

Critères d'inclusion

  1. Tous les SMD (Classé selon WHO 2016) incluant les CMML même si GB >13000/mm3).
  2. IPSS très élevé ou bien intermédiaire-2.
  3. Performance status 1 (ECOG) pour la Cohorte A et Performance status 2 pour la Cohorte B. 
  4. Age ≥18 ans pour la Cohorte A. Age compris entre 18 et 70 ans pour la Cohorte B.
  5. Éligible pour une chimiothérapie intensive standard : les sujets dont la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est inférieure à 50% sont exclus de l'étude ainsi que les sujets ayant déjà reçu une dose cumulative d'anthracycline ≥ 550 mg/m2 de daunorubicine.
  6. Absence de maladie cardiovasculaire sévère concomitante ce qui rendraient la chimiothérapie impossible, i.e arythmies nécessitant un traitement chronique, insuffisance cardiaque congestive ou bien cardiopathie ischémique symptomatique, réduction de la fonction du ventricule gauche mesuré par ventriculographie isotopique (MUGA) ou bien par échocardiogramme.
  7. Pour la cohorte A : les patients non traités à l’exception par le ESA, Lenalidomide ou bien sans chimiothérapie durant la phase à faible risque des MDS.
  8. Pour la cohorte B : absence de réponse (RC, RP, RC médullaire ou bien amélioration hématologique en accord avec les critères IWG 2006 pour les MDS) après un minimum de 6 cycles de traitement à l’azacitidine seul à raison de 75mg/m2/jour ou bien en rechute après une réponse.
  9. Pour la cohorte A:  pourcentage de blastes médullaires moins de 20% et pour la cohorte B moins du double de blastes médullaires comparé à ceux au début avec l’azacitidine.
  10. Patient non réfractaire aux transfusions plaquettaires.

Critères de non-inclusion

  1. Infection active sévère ou autres conditions sévères non contrôlées.
  2. Dernière dose d’azacitidine reçue plus de 4 mois avant l’inclusion.
  3. Patient inclus dans un autre protocole de traitement testant un agent investigationnel au cours des 30 jours précédents l’inclusion.
  4. Patient traité par érythropoïétine (EPO), granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) ou tout autre agent non cytotoxique dans les 30 jours avant l’inclusion, incluant le traitement par chimiothérapie orale à l'exception de l'hydroxyurée dans le cas d’une confirmation de traitements antérieurs cytotoxiques dans le 1 mois précédant l'inclusion.
  5. Antécédent ou signes d’atteinte du SNC par la maladie.
  6. Patient sous corticoïdes qui n’ont pas été stabilisé ≤10mg/j predinisone pendant 4 semaines avant le début du traitement.
  7. Patient ayant un cancer secondaire actif à l’exception des cancers de la peau non mélanomateux, des carcinomes in situ du col utérin.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Avril 2020
Fin estimée des inclusions : Octobre 2022
Nombre de patients à inclure : 65

Etablissement(s) participant(s)

> CHU de Nice

(06) Alpes-Maritimes

Pr. Thomas CLUZEAU
Investigateur principal

> AP-HM - Centre Hospitalier Universitaire de la Conception

(13) Bouches-du-Rhône

Coordonnateur(s)

Dr. Pierre PETERLIN

CHU Nantes

Promoteur(s)

Groupe Francophone des Myelodysplasies (GFM)

Dernière mise à jour le 27 octobre 2020