IFCT-1901 IND.227
Etude randomisée de phase II-III du pembrolizumab chez des patients présentant un mésothéliome malin de la plèvre avancé

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Thème spécifique : Cancers Rares

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Evaluer si le pembrolizumab améliore la survie globale lorsqu’il est associé à la chimiothérapie standard dans le MPM.

Objectifs secondaires

Evaluer la tolérance du pembrolizumab, seul ou en association avec une chimiothérapie standard.
Evaluer l’activité anti-tumorale du pembrolizumab, seul ou en association avec une chimiothérapie standard, y compris le taux de réponse (complète et partielle), en utilisant le RECIST 1.1.
Evaluer l’impact sur la qualité de vie du pembrolizumab, seul ou en association avec une chimiothérapie standard, mesuré par le temps écoulé entre la randomisation et la première détérioration en utilisant trois questionnaires de qualité de vie.
Evaluer si le pembrolizumab améliore la survie sans progression (RECIST 1.1) lorsqu’il est associé à une chimiothérapie standard dans le MPM.
Explorer la valeur pronostique et prédictive de l’expression de PD-L1 ainsi que la présence de sous ensembles de cellules inflammatoires dans le microenvironnement tumoral.
Evaluer les ratios coût-efficacité et coût-utilité incrémentaux entre les deux bras.

Résumé / Schéma de l'étude

Critères d'inclusion

  1. Mésothéliome malin de la plèvre prouvé histologiquement. Les patients doivent être éligibles à la chimiothérapie standard (cisplatine + pemetrexed) sans contre-indications.
  2. Maladie non résécable avancée et/ou métastatique, incurable par les thérapies standards.
  3. Le patient doit avoir signé le consentement pour la récupération du bloc tumoral, ce dernier doit être disponible pour envoi après l’inclusion. L’impossibilité de fournir le bloc tumoral ou des lames rendra le patient inéligible.
  4. Présence d’une maladie radiologiquement documentée. L’imagerie doit être effectuée dans les 21 jours avant l’inclusion. En cas d’imagerie négative, le délai est de 28 jours. Au moins une cible doit être mesurable* de manière unidimensionnelle par mRECIST ou RECIST 1.1 :
  5. Age supérieur ou égal à 18 ans. 
  6. PS 0 ou 1.
  7. Traitements antérieurs :
    1. Chimiothérapie :
      1. Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie antérieure pour le MPM avancé ou métastatique quel que soit le stade. o Les patients ayant reçu une chimiothérapie (néo)adjuvante à base de cisplatine doivent avoir reçu leur dernière dose au minimum 12 mois avant l’inclusion.
    2. Autre traitement anti - cancéreux :
      1. Les patients ne doivent pas avoir reçu de thérapie ciblée, d’immunothérapie et de thérapie virale, de thérapie biologique et d’inhibiteurs de l’angiogenèse pour une maladie avancée/métastatique quel que soit le stade.
    3. Radiothérapie :
      1. Les patients peuvent avoir bénéficié d’une radiothérapie antérieure sauf au niveau du thorax, à moins que la progression de la maladie n’ait été clairement démontrée et confirmée par l’IFCT. Le délai entre la dernière dose de radiothérapie et l’inclusion doit être au minimum 28 jours et impliquer moins de 30% de moelle osseuse.
      2. Un cible doit être mesurable en dehors de la zone précédemment irradiée (les patients dont la seule cible de la maladie se trouve dans la zone irradiée ne sont pas éligible sauf en cas de progression évidente ou apparition d’une nouvelle lésion dans la zone irradiée).
      3. Les patients doivent avoir récupéré des effets secondaires toxiques de l’irradiation avant l’inclusion.
    4. Chirurgie :
      1. Toute chirurgie majeure est autorisée si elle date d’au minimum 28 jours et si la plaie est cicatrisée.
  8. Bilan hématologique et biochimique (dans les 7 jours avant l’inclusion)
    1. Neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Plaquettes ≥ 100 x 109/L.
    3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL* (*Contactez l’IFCT si le patient n’est pas en décompensation, qu’il est asymptomatique et qu’une transfusion n’est pas indiquée).
    4. Bilirubine ≤ 1,5 x LSN.
    5. ASAT, ALAT ≤ 2,5 x LSN ** (** en cas de maladie de Gilbert, le patient est éligible si ≤ 3 x LSN).
    6. Créatinine ≤ 1,25 x LSN ou Clairance*** de la Créatinine ≥ 50 mL/min (*** La clairance de la créatinine est à mesurer directement par recueil d’échantillons urinaire de 24h ou calculée avec la méthode de Cockcroft et Gault).
  9. Le consentement du patient doit être obtenu conformément à la règlementation en vigueur. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant son inclusion dans l’étude afin de documenter sa volonté de participer. Les patients ne pouvant pas donner leur consentement éclairé (c’est-à-dire les patients mentalement incapable, ou ceux souffrant d’une incapacité physique comme les patients dans le coma) ne doivent pas être inclus. Les patients compétents mais physiquement incapable de signer le consentement peuvent faire signer celui-ci par leur plus proche parent ou un tuteur légal. Chaque patient recevra une explication complète de l’étude avant que leur consentement ne soit demandé.
  10. Le patient doit être disponible pour le traitement, l’évaluation de la réponse et le suivi. Les patients inclus dans cette étude doivent être traités et suivi dans le centre participant. Cela implique que des limites géographiques raisonnables (par exemple 1h30 de route) soient imposées aux patients inclus dans l’étude. Les patients doivent accepter de revenir au centre d’étude pour la gestion de tout évènement indésirable pouvant survenir pendant l’étude. Les investigateurs doivent s’assurer que les patients inclus dans cet essai seront disponibles pour une documentation complète du traitement, l’évaluation de la réponse, les évènements indésirables ainsi que le suivi. Les centres doivent contacter l‘IFCT en cas de question concernant ce critère d’inclusion.
  11. Le traitement doit débuter dans les deux jours suivant l’inclusion.
  12. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent consentir à utiliser deux méthodes de contraception hautement efficace pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin de celle-ci. Une femme est considérée comme apte à procréer si elle a eu ses règles à un moment quelconque au cours des 12 derniers mois. En plus des méthodes contraceptives de routine, la « contraception efficace » inclut également le célibat ainsi que les chirurgies destinées à prévenir la grossesse telles que l’hystérectomie, l’ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes bilatérales, ou une vasectomie. Si un patient célibataire hétérosexuel devient sexuellement actif durant l’étude, il/elle doit respecter l’utilisation de deux méthodes contraceptives. Les femmes apte à procréer doivent effectuer un test de grossesse afin de confirmer leur éligibilité ; cela peut inclure une échographie si un faux positif est suspecté. Par exemple, lorsque les taux de βHCG sont élevés alors que le partenaire est vasectomisé, cela peut être associé à une production tumorale d’hCG. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu’elle est enceinte pendant sa participation à l’étude, elle doit en informer immédiatement son médecin.
  13. Patient capable (parlant suffisamment le français) et volontaire pour compléter les questionnaires de qualité de vie, les questionnaires économiques et autres. Les questionnaires à l’inclusion doivent être complétés dans le délai requis avant la randomisation. L’incapacité (illettrisme, perte de la vue ou autre raison équivalente) à compléter le questionnaire ne rend pas le patient inéligible pour l’étude. Les patients capables mais ne souhaitant pas compléter les questionnaires sont eux inéligibles.

Critères de non-inclusion

  1. Antécédent d’immunodéficience ou corticothérapie systémique (à une dose supérieure à 10 mg de prednisone ou équivalent) ou de tout autre agent immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la 1ère dose du traitement à l’étude ou toute autre dose du traitement.
  2. Antécédents de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 dernières années (par exemple : agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou agent immunosuppresseur) ou antécédents de greffe allogénique. Un traitement substitutif n’est pas considéré comme un traitement systémique (par exemple : thyroxine, insuline, traitement de substitution aux corticostéroïdes en cas d’insuffisance surrénaliennes ou hypophysaire…).
  3. Vaccin vivant atténué administré dans les 30 jours précédant la randomisation.
  4. Patient présentant des métastases connues du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales préalablement traitées peuvent être inclus à condition qu’ils soient stable (aucune preuve de progression à l’imagerie pendant au moins quatre semaines avant la 1ère dose du traitement de l’étude et si les symptômes neurologiques sont revenus à leur valeur initiale), qu’il n’y ait aucune preuve de nouvelle lésion ou progression d’une lésion préexistante, et qu’ils n’utilisent pas de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant le début du traitement. Cette exception n’inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
  5. Maladies cardiovasculaires non traitées et/ou non contrôlées et/ou dysfonction cardiaque symptomatique (angor instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde dans l’année précédente ou arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, antécédent de bloc auriculoventriculaire du 2ème ou 3ème degré). Les patients présentant des antécédents cardiaques significatifs, même s’ils sont actuellement contrôlés, doivent avoir une FEVG ≥ 50%.
  6. Antécédents d’autres tumeurs malignes, sauf si elles ont été traitées de façon curative (résection, radiothérapie…) et qu’ils ne nécessitent pas de traitement anticancéreux concomitant.
  7. Antécédents d’hypersensibilité à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pembrolizumab ou à un des autres traitements de chimiothérapie.
  8. Traitement concomitant avec un autre traitement expérimental ou un autre traitement anticancéreux.
  9. Maladie sérieuse ou état de santé ne permettant pas la participation à l’essai du patient, comprenant mais non limité à : Troubles neurologiques ou psychiatriques important susceptibles de nuire à la capacité d’obtenir le consentement ou de limiter le respect des exigences de l’étude. Infection active nécessitant un traitement systémique; y compris tout patient ayant des antécédents connus d’hépatite B ou C active, du VIH ou de tuberculose. Le dépistage n’est pas obligatoire chez les patients asymptomatiques. Antécédents ou signes évidents de pneumopathie non infectieuse. Toute autre condition médicale pouvant être aggravée par le traitement. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou non-cicatrisé.
  10. Patient présentant des signes de maladie pulmonaire interstitielle.
  11. Patients présentant une douleur tumorale sévère/incontrôlable nécessitant une irradiation avant de débuter le traitement systémique.
  12. Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 72h avant l’inclusion.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Octobre 2016
Fin estimée des inclusions : Août 2020
Nombre de patients à inclure : 126

Etablissement(s) participant(s)

> AP-HM - Centre Hospitalier Universitaire Nord

(13) Bouches-du-Rhône

Pr. Laurent GREILLIER
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Pr. Arnaud SCHERPEREEL

Hôpital Calmette - CHU de Lille

Promoteur(s)

Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT)

Dernière mise à jour le 09 août 2019