MDS-ALLO-RISK
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques pour les patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) à risque faible ou intermédiaire-1 selon l’existence d’un donneur HLA identique

Phase : Sans

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Comparer la survie globale à 3 ans entre les deux groupes : groupe A (avec donneur compatible HLA identique 8/8 définis par biologie moléculaire) versus groupe B (sans donneur disponible).

Objectifs secondaires

Comparer dans les deux groupes :
L’incidence cumulée de la rémission complète à 3 ans.
L’incidence cumulée de transformation en leucémie aigüe à 3 ans.

Évaluer :
Les facteurs liés à la mortalité ou à la réponse.
Les facteurs pronostiques de survie globale incluant le niveau de surcharge en fer.
L’efficacité de la chélation à 3 mois après l’inclusion.
Le pourcentage de greffe pour les patients avec donneurs compatibles identifiés (taux attendu de 80 à 95%).
La proportion de patients avec une surcharge martiale (Ferritine sanguine > 1000 ng/ml ou transfusé de plus de 20 Culots Globulaires) à l’inclusion, à 16 mois après l’inclusion (pour les patients non greffés) ou à 12 mois après la greffe.
L’efficacité de la chélation post-greffe : Mesure de la Ferritine sanguine (< 1000 ng/ml, >1000 ng/ml ou > 1500 ng/ml ou diminution d’au moins 30%).
L’éligibilité au traitement par Exjade en post-greffe : Définit par la proportion de patients sans contre-indication et recevant de l’Exjade dans les 3 mois après la greffe, avec un maintien du traitement pendant au moins 6 mois (ou jusqu’à atteindre un taux de ferritine < 700 ng/ml).
L’évolution du taux de ferritine à 12 mois post-greffe.
L’évolution des marqueurs du Fer (étude biologique centralisée, Fer non lié à la transferrine (NTBI), Fer plasmatique labile (LPI) et Hepcidine) depuis l’inclusion puis à 3 et 16 mois postinclusion. Pour les patients greffés : Avant le conditionnement (J-5), avant la greffe (J0), à J7, J30, J100 et à un an post greffe.
La qualité de vie (questionnaire EORTC à l’inclusion, à 1, 2 et 3 ans).
Les évènements de grade 3 et 4 (CTCAE v4).
L’incidence cumulée d’infections à 12 mois.
Les facteurs de risques liés à la survie globale et à la mortalité non liée à la rechute en postgreffe, incluant ceux liés à la surcharge martiale (Ferritine, Fer non lié à la transferrine).
Évolution post-greffe : Incidence cumulée de la récupération neutrophile à J60 post greffe, de la maladie du greffon contre l’hôte aigue ou chronique à 24 mois post-greffe.

Résumé / Schéma de l'étude

Les patients répondant aux critères seront inclus et assignés au groupe A (avec donneur HLA compatible 8/8 disponible et définis par biologie moléculaire) ou B (sans donneur disponible) dans les 2 mois suivant l’inclusion.

Les patients du groupe A recevront une allogreffe dans les 4 mois au maximum suivant l’inclusion.
Les patients du groupe B ou du groupe A qui ne recevraient pas la greffe, bénéficieront du meilleur choix de traitement disponible, incluant l’inclusion dans un autre essai clinique ou une greffe de donneur alternatif.

Tous les patients ayant un taux de ferritine > 1000 ng/ml seront traités pour la chélation du fer par Exjade au dosage minimum de 20 mg/kg/jour de comprimés dispersibles ou 14 mg/kg/j de comprimés pelliculés.
La dose de comprimés pelliculés doit être 30 % moins élevée que la dose de comprimés dispersibles.
Le traitement sera arrêté si la ferritine est < 700 ng/ml.

Groupe A :
Conditionnement de greffe : Conditionnement d’intensité réduite par Busilvex (3.2 mg/kg, J-3 et J-2), Fludarabine (30 mg/m² de J-5 à J-1) et ATG fresenius (Grafalon, 10 mg/kg de J-3 à J-1).
Prévention de la GVHD : Cyclosporine débuté à J-1 à 2.5 mg/kg, 2 fois par jour, et Mycophenolate Mofetil (Cellcept) à 15 mg/kg, 2 fois par jour, débuté à J+1 post-greffe.
Exjade en post greffe : Débuté à 10 mg/kg/jour de comprimés dispersibles ou 7 mg/kg/j de comprimés pelliculés avec augmentation progressive selon la tolérance jusqu’à 20 mg/kg/j de comprimés dispersibles ou 14 mg/kg/j de comprimés pelliculés.

Critères d'inclusion

  1. Patient ayant signé le consentement libre et éclairé.
  2. SMD de bas risque ou int-1 selon l’IPSS avec au moins l’un des critères suivants :
    1. SMD de risque au moins intermédiaire selon l’IPSS-R.
    2. Patient anémique dépendant transfusionnel en échec d’au moins 2 lignes de traitement standard approuvé (EPO, REV ou AZA).
    3. Patient thrombopénique avec un taux de plaquettes < 20 G/L et nécessitant des transfusions de plaquettes.
    4. Patient neutropénique avec infections sévères récurrentes et PNN < 0.5 G/L.
  3. Age entre 18 et 69 ans. Pour les patients jeunes, 18-45 ans, prévoir une recherche génétique : Fanconi, dyskératose.
  4. Patient éligible à l’allogreffe avec donneur HLA identique (avec ou sans donneur HLA identique 8/8 disponible définis par biologie moléculaire au moment de l’inclusion).
  5. ECOG < 3.
  6. Test de grossesse négatif et contraception adéquate (y compris pour les hommes souhaitant procréer).
  7. Wash out de 30 jours avant le screening pour tout antécédent de traitement pouvant induire des cytopénies.

Critères de non-inclusion

  1. SMD de haut risque ou int-2 selon l’IPSS.
  2. Transformation en LAM.
  3. Infections actives ou autres affections non contrôlées.
  4. Insuffisance cardiaque chronique et symptomatique.
  5. Clairance de la créatinine < 60 ml/min.
  6. Insuffisance respiratoire chronique et symptomatique.
  7. Bilirubine totale > 2 x LSN (sauf hyperbilirubine non conjuguée lié à une hémolyse intramédullaire ou à un syndrome de Gilbert).
  8. ALT et AST > 3 x LSN.
  9. Antécédent de pathologies malignes ou autres tumeurs actives durant les trois dernières années avant l’inclusion (à l’exception des carcinomes in situ du col de l’utérus).
  10. Causes génétiques d’hémopathies suivantes : maladie de Fanconi, GATA2 et téloméropathies

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Juin 2016
Fin estimée des inclusions : Mai 2020
Nombre de patients à inclure : 105

Etablissement(s) participant(s)

> CHU de Nice

(06) Alpes-Maritimes

Pr. Thomas CLUZEAU
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Marie Robin

Hôpital Saint Louis - AP-HP

Dernière mise à jour le 02 août 2019