GFM-APR246
Phase Ib/II Étude de l’évaluation de l’efficacité et de la toxicité de l’APR-246 en combinaison avec l’Azacitidine chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques et leucémies aigues myéloïdes avec la mutation TP53

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Phase 1b : Déterminer la dose efficace et non toxique recommandée de (RP2D) APR-246 en combinaison avec Azacitidine.
Phase II : Déterminer la proportion de patients atteints de SMD ou LAM avec la mutation TP53 vivants qui sont en rémission compléte selon les critères IWG 2006.

Objectifs secondaires

La durée de la réponse.
La proportion de patients atteints de SMD/LAM avec la mutation TP53 vivants après 8 mois de traitements.
Le taux de Réponse globale selon les critères IWG 2006.
Si la fréquence de l’allèle variante (VAF) du mutant TP53 ou bien l’expression de la protéine p53 en immunohistochimie prédit la réponse au traitement APR246 avec l’Azacitidine.
Si l’expression de la protéine corrèle bien avec la VAF TP53.
Si le traitement APR-246 en combinaison avec l’azacitidine conduit à la suppression clonale du mutant TP53.
Si la suppression clonale du mutant TP53 corrèle avec le devenir des patients.
Si le traitement APR-246 augmente l’expression des gènes cibles de la protéine p53.
Si le traitement APR-246 induit la production de radicaux libres (ROS).
Le taux et le temps de la transformation en LAM.
La médiane de survie globale.
Si d’autres mutations récurrentes sont prédictives de la réponse.

Résumé / Schéma de l'étude

APR-246 est administré à raison de 100 mg/kg de masse maigre par perfusion en intraveineuse de J1 à J4 par cycle.
L’azacitidine est administré à la dose standard 75 mg/m2 à partir du 4éme jour pendant 7 jours consécutifs par injection sous cutanée (4-10j) ou bien (4-5j) et (8-12j) pour chaque cycle.
Le traitement se fera pendant 6 cycles et chaque cycle a une durée de 28 jours.
 

Critères d'inclusion

  1. Les patients doivent comprendre et signer le consentement éclairé.
  2. Age ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement.
  3. Adhérer au suivi protocolaire.
  4. Des patients ayant un IPSS-R intermediare-2, haut risque, très haut risque.
  5. ECOG ≤ 2.
  6. SMD, LMMC selon la classification OMS, ou bien LAM avec 20 à 30% de blastes médullaires (AREB-T selon la FAB).
  7. Identification d’une mutation TP53 par séquençage (NGS) fait en local ou en centralisé.
  8. Score IPSS-R intermédiaire, élevé ou très élevé.
  9. Les femmes en âge de procréer doivent :
    1. Accepter une contraception efficace sans interruption, 4 semaines avant le début de l’étude, durant toute la durée de l’étude (y compris pendant les périodes de réduction de doses) et jusqu’à 3 mois après la fin du traitement.
    2. Accepter une surveillance par un test de grossesse (sensibilité de 25 mIU/ml) dans les 3 jours qui précèdent le traitement, après au moins 4 semaines de contraception efficace. Ceci s’applique également aux femmes en âge de procréer et qui pratiquent l’abstinence.
  10. Les hommes doivent : Accepter d’utiliser des préservatifs durant la période de traitement (y compris pendant les périodes de réduction de doses ou d’arrêt temporaire) et jusqu’à une semaine après la fin du traitement si leur partenaire est en âge de procréer.
  11. Les patients présentent des fonctions adéquates de leurs organes :
    1. Rénale : Sérum créatinine ≤ 2 x LSN.
    2. Hépatique : Bilirubine <1.5 x LSN ou bilirubine totale ≤ 3 x LSN avec une bilirubine directe.
    3. AST (SGOT) et ALT (SGPT) <2.5 x LSN.

Critères de non-inclusion

  1. ATCD de maladie cardiaque ou pulmonaire sévère :
    1. Angine de poitrine ou insuffisance cardiaque.
    2. Infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'enrôlement.
    3. Maladie cardio-vasculaire non-contrôlée.
    4. QTc ≥ 480 msec.
  2. Pas d’utilisation de G-CSF ni du GM-CSF (sauf en cas de neutropénie fébrile ou le G-CSF sera autorisé pour une courte période), les facteurs de croissance doivent être arrêtés 14 jours avant l’étude.
  3. Infection chronique connue par le VIH, VHB, VHC.
  4. Infection sévère ou autres conditions sévères non contrôlées.
  5. Toute affection médicale ou psychiatrique ne permettant pas le consentement éclairé du sujet ou faisant courir au patient un risque inacceptable dans le cas de sa participation à l’étude.
  6. Utilisation précédente d’Azacitidine, Décitabine ou autres agents hypométhylants dans le cadre d’essai clinique Utilisation de chimiothérapie ou d’agents expérimentaux non commercialisés encore pour le traitement des SMD, LMMC, LAM, 14 jours avant le début du traitement avec APR-246.
  7. Le patient doit avoir récupéré de toutes les toxicités induites par un traitement préalable.
  8. Cancer actif ou antécédents de pathologie maligne autre que MDS durant l’année précédant l’inclusion (exception du carcinome basocellulaire ou un carcinome épidermoïde).
  9. Patient avec antécédent d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
  10. Femmes enceintes ou allaitantes.
  11. Absence de couverture sociale.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Septembre 2018
Fin estimée des inclusions : Septembre 2020
Nombre de patients à inclure : 51 patients en Europe / 20 en France

Etablissement(s) participant(s)

> CHU de Nice

(06) Alpes-Maritimes

Pr. Thomas CLUZEAU - Hôpital L'Archet 1
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Pr. Pierre FENAUX

Hôpital Saint-Louis - AP-HP

Email : pierre.fenaux@aphp.fr

Pr. Thomas CLUZEAU

Hôpital Archet 1 - CHU Nice

Email : cluzeau.t@chu-nice.fr

Promoteur(s)

Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM)

Mme Fatiha CHERMAT

Chef de Projet

Email : fatiha.chermat-ext@aphp.fr

Dernière mise à jour le 15 janvier 2019