PATINA
Etude de phase III randomisée comparant l’efficacité et la tolérance du palbociclib en association avec un traitement anti-HER2 et une hormonothérapie avec celles d’un traitement anti-HER2 en association avec une hormonothérapie chez des patients ayant un cancer du sein métastatique récepteurs hormonaux positifs et HER2 positif

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Comparer la survie sans progression.

Objectifs secondaires

Comparer le contrôle de la tumeur.
Comparer la survie globale médiane et les probabilités de survie globale à 3 et 5 ans.
Comparer la sécurité et la tolérance.
Comparer l’incidence des métastases du système nerveux central.
Comparer le temps écoulé entre la progression et l’apparition des symptômes rapportés par le patient via le questionnaire FACT-B PFB-TOI.
Comparer la qualité de vie en lien avec le cancer du sein par rapport à l’état de santé général, rapportée par le patient.
Évaluer la survie sans progression et la survie globale dans les sous-groupes du cancer du sein définis génomiquement.
Évaluer les marqueurs tumoraux et sanguins de référence comme prédicteurs du bénéfice de l’ajout du palbociclib au traitement anti-HER2 associé à la thérapie hormonale.
Évaluer les marqueurs tumoraux et sanguins de mécanismes de résistance au traitement au moment de la récidive de la maladie.
Comparer les niveaux d’ADN circulant.
Comparer les variants de type mutation et nombre de copies obtenus à partir du tissu tumoral à ceux mesurés dans l’ADN circulant.
Déterminer les concentrations résiduelles de palbociclib en association avec le trastuzumab et l’hormonothérapie ou avec le trastuzumab, le pertuzumab et l’hormonothérapie.
Déterminer les concentrations minimales de trastuzumab et de pertuzumab lorsqu’ils sont administrés en association avec le palbociclib et l’hormonothérapie.
Explorer les corrélations entre l’exposition du palbociclib et les profils d’efficacité et/ou de tolérance.

Résumé / Schéma de l'étude

Seuls les patients recevant à minima 4 cycles et au maximum 8 cycles de traitement d’induction et n’ayant pas progressé durant cette période pourront être inclus et traités dans l’un ou l’autre bras.

Les patients éligibles seront randomisés entre deux groupes, avec un ratio 1:1 :
Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du palbociclib PO tous les jours pendant 3 semaines suivies d’une semaine d’arrêt, en association avec un traitement anti-HER2 par trastuzumab en IV et pertuzumab en IV toutes les 3 semaines et une hormonothérapie (par anastrozole PO 1 fois par jour ou létrozole PO 1 fois par jour ou éxémestane PO 1 fois par jour ou fulvestrant en IV à J1 et J15 de la première cure puis toutes les 4 semaines).
Le traitement est répété jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités.
Bras B (comparateur) : les patients reçoivent un traitement anti-HER2 par trastuzumab en IV et pertuzumab en IV toutes les 3 semaines en association avec une hormonothérapie (par anastrozole PO 1 fois par jour ou létrozole PO 1 fois par jour ou éxémestane PO 1 fois par jour ou fulvestrant en IV à J1 et J15 de la première cure puis toutes les 4 semaines).
Le traitement est répété jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités.

Critères d'inclusion

Phase de sélection :

  1. Les patients doivent avoir signé le consentement éclairé correspondant à la phase 1 de sélection, avant toutes procédures spécifiques de l’étude.
  2. Âge ≥ 18 ans.
  3. Cancer du sein invasif histologiquement prouvé, métastatique ou non éligible à une résection ou à une radiothérapie à visée curative. La preuve histologique de la récurrence ou métastase du cancer n'est pas requise s'il existe des preuves non équivoques de récurrence du cancer du sein.
  4. Cancer du sein métastatique HER2+ et récepteur hormonal-positif (ER + et/ou PR +) confirmé histologiquement. Les analyses ER, PR et HER2 doivent être effectuées conformément aux normes en vigueur, dans des laboratoires certifiés. Les valeurs discriminantes entre les colorations positives/négatives doivent être conformes aux directives actuelles de l'ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology / Collège des pathologistes américains).
  5. Les patients doivent consentir à fournir un bloc de tissu tumoral (de préférence) fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) du sein (site primaire) ou du site métastatique (tissus d’archive) OU au moins 15 lames fraîches non colorées. Le matériel tumoral sera accompagné du rapport d’anatomopathologie précisant la positivité de HER2 et des récepteurs hormonaux.


Avant inclusion dans l'étude principale :

  1. Les patients doivent avoir signé le consentement éclairé correspondant à la phase 2 de l’étude principale, avant toutes procédures spécifiques de l’étude.
  2. Âge ≥ 18 ans.
  3. Statut de performance ECOG 0-1.
  4. Capacité et volonté de conserver les médicaments dans des conditions adéquates à leur absorption (voie entérique), et d’avaler ces médicaments par voie orale.
  5. Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la randomisation chez les femmes en âge de procréer. Les tests de grossesse n'ont pas besoin d'être poursuivis chez les patients jugés postménopausiques avant la randomisation, comme déterminé par la pratique locale, ou qui ont subi une ovariectomie bilatérale, une hystérectomie totale ou une ligature des trompes bilatérale. Les femmes en âge de procréer et les hommes randomisés dans l'étude doivent utiliser une contraception adéquate pendant la durée du protocole et 6 mois après le dernier traitement par palbociclib s'ils sont dans le bras A et pendant 7 mois après le dernier traitement par trastuzumab dans l'un des bras. Une contraception adéquate est définie comme une forme hautement efficace (abstinence, stérilisation OU association de deux formes efficaces (par exemple DIU non hormonal et préservatif / occlusif avec mousse / gel / film / crème ou suppositoire vaginale spermicide).
  6. Résolution de tous les effets toxiques aigus du traitement d’induction par chimiothérapie anti-HER2 à un grade ≤ 1 (NCI CTCAE version 4.0) (sauf alopécie ou autres toxicités non considérées comme à risque pour la sécurité du patient selon le jugement de l'investigateur). Un délai de 12 semaines après la dernière dose de chimiothérapie-anti- HER2 et la randomisation est autorisé. L’hormonothérapie pourra commencer avant la randomisation dans l'étude principale.
  7. Volonté et capacité de se conformer aux visites planifiées, plan de traitement, tests de laboratoire et autres procédures d'étude.
  8. Précisions sur les préalables au traitement :
    1. Les patients peuvent avoir ou non reçu un traitement néo-/adjuvant, mais doivent avoir un intervalle sans maladie entre la fin du traitement anti-HER2 et le diagnostic métastatique ≥ 6 mois.
    2. Les patients doivent avoir reçu un traitement d'induction à base de chimiothérapie anti- HER2 standard pour le traitement du cancer du sein métastatique avant l'inclusion dans l'étude principale. Pour cette étude, la chimiothérapie est limitée à un taxane ou à la vinorelbine (uniquement dans le cas d’un traitement anti-HER2 à base de trastuzumab seul). Les patients admissibles doivent avoir complété 6 cycles de chimiothérapie d’induction contenant un traitement anti-HER2. Un minimum de 4 cycles de traitement est acceptable pour les patients présentant une toxicité significative associée au traitement tant qu'ils n'ont pas de signe de progression de la maladie (c'est-à-dire CR, PR ou SD). Le nombre maximum de cycles est de 8. Les patients peuvent être randomisés immédiatement après la fin de leur traitement d'induction OU après un délai de 12 semaines entre leur dernière perfusion de traitement d'induction et la visite C1J1. Les patients sont éligibles à condition qu'ils ne présentent pas de signe de progression de la maladie par évaluation locale (c'est-à-dire CR, PR ou SD).
  9. Les participants ayant des antécédents de métastases du SNC traitées sont admissibles, pourvu qu'ils répondent à tous les critères suivants :
    1. Présence d’une atteinte autre que celle du SNC.
    2. Absence de preuve de progression intermédiaire entre le début et la fin de la thérapie des métastases du SNC.
    3. Absence d’antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière.
    4. Atteinte ne nécessitant pas d'anticonvulsifs pour un contrôle des symptômes.
    5. Délai minimum de 3 semaines entre la fin de la radiothérapie du SNC et le 1er jour du cycle 1 et rétablissement de toute toxicité aiguë significative (grade ≥ 3) et ne nécessitant pas la prise de corticostéroïde.
  10. Fonction adéquate des organes telle que définie ci-dessous :
    1. Neutrophiles ≥ 1 000 / mm3.
    2. Plaquettes ≥ 100 000 / mm3.
    3. Hémoglobine ≥ 10g / dL.
    4. Bilirubine sérique totale ≤ LSN; ou bilirubine totale ≤ 3,0 × LSN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients avec syndrome de Gilbert documenté.
    5. Aspartate aminotransférase (AST ou SGOT) et alanine aminotransférase (ALT ou SGPT) ≤ 3 × LSN institutionnelle (≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes).
    6. Créatinine dans les limites normales ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL / min / 1,73 m2 chez les patients dont le taux de créatinine sérique est supérieur à la LSN.
  11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50% au départ, déterminée par ECHO ou MUGA.
  12. Patients affiliés à un régime de sécurité sociale.

Critères de non-inclusion

  1. Traitement concomitant avec d'autres produits expérimentaux.
  2. Traitement antérieur avec un inhibiteur de CDK 4/6.
  3. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimiquement ou biologiquement similaires au palbociclib.
  4. Usage de médicaments ou substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du CYP3A dans les 7 jours suivant la randomisation.
  5. Maladie incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, diabète ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. L'aptitude à se conformer aux exigences de l'étude doit être évaluée par chaque investigateur.
  6. Les femmes enceintes ou les femmes en âge de procréer sans test de grossesse (sérum ou urine) dans les 7 jours précédant la randomisation, quelle que soit la méthode de contraception utilisée, sont exclues de cette étude car l'effet du palbociclib sur un foetus en développement est inconnu. L'allaitement doit être interrompu avant l'entrée dans l'étude.
  7. Les patients sous traitement antirétroviral combiné, c'est-à-dire séropositifs, ne sont pas éligibles en raison du risque d'interactions pharmacocinétiques ou d'augmentation de l'immunosuppression avec le palbociclib.
  8. Intervalle QTc > 480 msec, syndrome de Brugada ou antécédent connu d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsade de pointes.
  9. Patients ayant des antécédents cliniquement significatifs de maladie hépatique, y compris une hépatite virale ou une autre hépatite connue, un abus d'alcool ou une cirrhose.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Juin 2017
Fin estimée des inclusions : Octobre 2020
Nombre de patients à inclure : 496

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Philippe FOLLANA
Investigateur principal

> Institut Sainte-Catherine (ISC)

(84) Vaucluse

Dr. Julien GRENIER
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Joseph GLIGOROV

Hôpital Tenon - Paris

Email : joseph.gligorov@tnn.aphp.fr

Promoteur(s)

Alliance Foundation Trials

UNICANCER

Dernière mise à jour le 22 juillet 2019