OLYMPIA - EORTC 1324
Étude de phase III, multicentrique, randomisée en double aveugle, en groupes parallèles, évaluant l’efficacité et la tolérance d’un traitement adjuvant par olaparib comparé à un placebo chez des patients présentant un cancer du sein primitif avec mutation germinale de BRCA1/2 et HER2 négatif à haut risque ayant entièrement terminé leur traitement local et une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant par olaparib sur la survie sans maladie invasive (SSMI).

Objectifs secondaires

Évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant par olaparib sur la survie globale (SG).
Évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant par olaparib sur la survie sans métastase à distance (SSMD).
Évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant par olaparib sur l’incidence des nouveaux cancers invasifs primitifs du sein et/ou des cancers épithéliaux de l’ovaire.
Évaluer l’impact de l’olaparib sur la qualité de vie grâce à l’échelle FACIT-fatigue et du questionnaire QLQ-C30 de l’EORTC.
Évaluer l'efficacité de l'olaparib chez les patients porteurs de mutation délétère ou possiblement délétère sur l'un ou l'autre des gènes BRCA, à partir des variants identifiés avec les analyses de mutations BRCA actuelles et futures (séquençage génétique et analyse de réarrangements de gènes de grande taille).

Résumé / Schéma de l'étude

Les patients recevront 300 mg d’olaparib ou de placebo par voie orale deux fois par jour pendant 12 mois.

Critères d'inclusion

  1. Obtention du consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique de l’étude.
  2. Âge ≥ 18 ans.
  3. Adénocarcinome primitif du sein invasif, non métastatique et triple négatif confirmé par un examen histologique qui, au moment de l’intervention chirurgicale :
    1. est positif pour un envahissement des ganglions lymphatiques axillaires (toute taille tumorale).
    2. OU négatif pour cet envahissement avec une tumeur primitive > 2 cm pour les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante ou présentant des signes de non-RCa pour les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante.
  4. CSTN invasif défini comme : ER et PR-négatif (non éligible pour un traitement hormonal), défini comme une coloration nucléaire IHC < 1 % ET HER2-négatif (non éligible pour un traitement anti-HER2), défini comme :
    1. IHC 0, 1+ sans ISH.
    2. OU IHC 2+ et ISH non amplifiée avec rapport inférieur à 2,0 si le nombre moyen mesuré de copies HER2 est < 6 signaux/cellule.
    3. OU ISH non amplifiée avec rapport inférieur à 2,0 si le nombre moyen mesuré de copies HER2 est < 6 signaux/cellule sans IHC.
  5. Mutation documentée de BRCA1 ou BRCA2 délétère connue ou suspectée délétère (aboutissant à une perte de fonction).
  6. Chirurgie mammaire et axillaire terminée, définie comme :
    1. Les marges encrées lors d’une chirurgie de conservation mammaire ou d’une mastectomie doivent être histologiquement libres de cellules de cancer du sein invasif et de carcinome canalaire in situ, à l’exception de la marge postérieure s’il s’agit du fascia du grand pectoral ou de la marge antérieure si elle est située dans le derme. Les patients chez qui les marges de l’exérèse sont positives pour un carcinome lobulaire in situ sont éligibles.
    2. Les patients traités par chirurgie mammaire conservatrice doivent avoir reçu une radiothérapie adjuvante. Les patients traités par mastectomie doivent avoir reçu une radiothérapie adjuvante conforme aux recommandations internationales (St Gallen/ASCO/ESTRO).
    3. Groupe traitement adjuvant : Seule biopsie d’un ganglion lymphatique sentinelle si négative ou si un ou plusieurs ganglions lymphatiques contiennent uniquement des micrométastases (≤ 2,0 mm) OU biopsie positive d’un ganglion sentinelle suivie d’un curage ou d’une radiothérapie des ganglions axillaires.
    4. Groupe traitement néoadjuvant :
      1. Si une biopsie d’un ganglion lymphatique sentinelle a été effectuée avant la chimiothérapie néoadjuvante : seule biopsie d’un ganglion lymphatique sentinelle si négative ou si un ou plusieurs ganglions lymphatiques contiennent uniquement des micrométastases (≤ 2,0 mm) OU biopsie positive d’un ganglion sentinelle suivie d’un curage ou d’une radiothérapie des ganglions axillaires à la suite d’une chimiothérapie néoadjuvante.
      2. Si une biopsie d’un ganglion lymphatique sentinelle a été effectuée après la chimiothérapie néoadjuvante : Seule biopsie d’un ganglion lymphatique sentinelle si négative OU biopsie positive d’un ganglion sentinelle suivie d’un curage des ganglions axillaires.
  7. A terminé au moins 6 cycles de chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante contenant des anthracyclines et/ou des taxanes. L’administration précédente d’un dérivé de platine en intention curative pour le traitement d’un autre cancer (par exemple de l’ovaire) ou à titre de traitement adjuvant ou néoadjuvant du cancer du sein est autorisée.
  8. Fonctions organiques et médullaire normale, évaluées au cours des 28 jours précédant la randomisation, comme définies de la façon suivante :
    1. Hémoglobinémie ≥ 10,0 g/dl sans transfusion sanguine au cours des 28 jours précédents.
    2. Numération des neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L.
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L.
    4. Bilirubine totale ≤ LSN ou ≤ 1,5 x LSN en cas de maladie de Gilbert ou d’un syndrome similaire comportant une conjugaison lente de la bilirubine.
    5. ASAT (SGOT) et ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN.
    6. PAL ≤ 2,5 x LSN.
    7. Les patients présentant à la sélection un taux d’ASAT/ALAT ou de PAL supérieur à la limite supérieure de la normale de l’établissement devront avoir une TDM/IRM ou une échographie hépatique avant la randomisation.
    8. Une scintigraphie osseuse sera requise si le taux de PAL et/ou la calcémie corrigée excèdent la LSN. (Un PET scan peut être utilisé à titre de technique d’imagerie alternative).
  9. Créatininémie ≤ 1,5 x LSN.
  10. Indice de performance ECOG 0-1.
  11. Patiente ménopausée ou pour les femmes en en âge de procréer : test urinaire ou sérique de grossesse dans les 7 jours précédant la randomisation. La ménopause est définie par l'un des critères suivants :
    1. Age ≥ 60 ans.
    2. Age < 60 ans et aménorrhée depuis au moins 1 an en l’absence d’une chimiothérapie et/ou d’un traitement hormonal.
    3. Taux plasmatiques d’hormone lutéinisante (LH), de folliculostimuline (FSH) et d’œstradiol présentant des valeurs compatibles avec la ménopause chez les femmes âgées de moins de 60 ans.
    4. Ovariectomie radio-induite avec dernières menstruations datant de plus d’un an.
    5. Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  12. Volonté et capacité du patient à respecter le protocole pendant la durée de l’étude, y compris à recevoir le traitement et à être présent aux visites et examens programmés.
  13. Échantillon tumoral fixé par le formol et inclus en paraffine (FFPE) de la tumeur primitive, issu de la tumeur primitive, obligatoire. Si aucun échantillon tumoral n’est disponible, l’inclusion du patient doit être approuvée par l’équipe de l’étude.

Critères de non-inclusion

  1. Participation à la planification et/ou à la conduite de l’étude.
  2. Mutations de BRCA1 et/ou de BRCA2 considérées comme non délétères (par exemple « variant de signification clinique incertaine » ou « variant de signification inconnue » ou « variant en faveur d’un polymorphisme » ou « polymorphisme bénin », etc.).
  3. Patient précédemment randomisé dans la présente étude.
  4. Signes de cancer du sein métastatique. Une TDM/IRM du thorax, de l’abdomen et du bassin ou de toute autre zone comme cliniquement indiqué et une scintigraphie osseuse doivent être effectuées avant la randomisation chez les patients jugés à haut risque de métastases (ceux présentant un stade clinique N2-3 ou un stade anatomopathologique N1-3 ou une forme localement avancée). (Note : un PET scan peut être utilisé à titre de technique d’imagerie alternative, dans ce cas, une scintigraphie osseuse n’est pas nécessaire).
  5. Exposition à un produit expérimental au cours de 30 jours ou de 5 demi-vies (selon la plus longue de ces durées) avant la randomisation.
  6. Tout traitement précédent par un inhibiteur de PARP, dont l’olaparib, et/ou hypersensibilité connue à l’un des excipients du traitement à l’étude.
  7. Patient présentant un second cancer primitif, exceptions : cancer cutané non mélanomateux adéquatement traité, cancer in situ du col de l’utérus traité de façon curative, carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein, cancer de l’endomètre de grade 1 au stade 1 ou autre tumeur solide ou lymphome (sans atteinte médullaire) traité de façon curative sans signe de maladie depuis au moins 5 ans avant la randomisation. Plus d’1 cycle de chimiothérapie pour une affection maligne précédente (par exemple cancer du sein ou de l’ovaire > 5 ans auparavant et traité par chimiothérapie adjuvante).
  8. QTc > 470 msec sur au moins 2 ECG au repos au cours d’une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long. Si l’ECG met en évidence un QTc > 470 msec, le patient ne sera éligible que si l’ECG suivant démontre un QTc ≤ 470 msec.
  9. Patient ayant reçu une chimiothérapie systémique au cours des 3 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  10. Patient ayant reçu une radiothérapie adjuvante au cours des 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  11. Traitement concomitant par un inhibiteur puissant connu du CYP3A4, tel que kétoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, télithromycine, clarithromycine et nelfinavir. (Voir l’annexe I pour plus de détails).
  12. Toxicité persistante (grade CTCAE ≥ 2) due à un traitement anticancéreux antérieur, hormis une alopécie et une neuropathie périphérique de grade 2 CTCAE.
  13. Syndrome myélodysplasique ou une leucémie myéloïde aiguë liée à un traitement.
  14. Intervention chirurgicale majeure au cours des 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude. Le patient doit s’être rétabli d’éventuels problèmes liés à une intervention chirurgicale majeure.
  15. Risque médical défavorable en raison d’une pathologie médicale grave non contrôlée, d’une affection systémique non maligne ou d’une infection active non contrôlée. Par exemple : arythmie ventriculaire non contrôlée, infarctus du myocarde récent (au cours des 3 mois précédents), troubles épileptiques majeurs non contrôlés, pneumopathie bilatérale étendue sur une tomodensitométrie à haute résolution ou troubles psychiatriques ne permettant pas d’obtenir le consentement éclairé.
  16. Incapacité à avaler un médicament administré par voie orale ou présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du médicament à l’étude.
  17. Grossesse ou allaitement.
  18. Patient présentant une hépatite B ou C active ou une infection par le VIH.
  19. Antécédents de transplantation médullaire allogénique.
  20. Transfusion de sang total au cours des 120 jours précédant l’entrée dans l’étude, pouvant interférer avec l’analyse gBRCA (les transfusions de culots érythrocytaires et de plaquettes sont acceptables ; pour les délais à respecter, voir le critère d’inclusion n°8).

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Juin 2014
Fin estimée des inclusions : Novembre 2020
Nombre de patients à inclure : 1220

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

> Centre Hospitalier de Bastia

(2B) Haute-Corse

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

> Hôpital Européen

(13) Bouches-du-Rhône

> Institut Sainte-Catherine (ISC)

(84) Vaucluse

Coordonnateur(s)

Dr. Suzette DELALOGE

Institut Gustave Roussy - CLC Villejuif

Promoteur(s)

EORTC

ASTRAZENECA

Dernière mise à jour le 09 novembre 2018