CRUCIAL - EORTC ‐1714
Essai de phase II dans le cancer de l’œsophage inopérable visant à évaluer la faisabilité de l'association d'une radiochimiothérapie définitive avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, nivolumab +/‐ ipilimumab 

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Survie sans progression [SSP] à 12 mois selon les critères RECIST 1.1.

Objectifs secondaires

Survie sans progression.
Survie sans échec.
Schéma de la première cause de progression (dont l’incidence des métastases à distance).
Survie globale. 

Résumé / Schéma de l'étude

Dans la phase d’induction, tous les patients recevront un schéma standard de radiothérapie (RT) fractionnée : 50 Gy délivrés en 25 fractions sur 5 semaines en même temps que 3 cycles de 2 semaines de FOLFOX suivi de 3 cycles de 2 semaines de FOLFOX sans RT.   

Bras A : Nivolumab + CRT.
Phase d’induction : le nivolumab sera administré par voie IV à une dose de 240 mg, les Jours 1, 15 et 29 de la CRT, suivie d’une phase d’entretien (à commencer le Jour 43) avec administration de nivolumab par voie IV, 240 mg  toutes les 2 semaines, pendant 1 an maximum.   
Bras B : Nivolumab + Ipilimumab + CRT.
Phase d’induction : l’ipilimumab sera administré par voie IV à une dose de 1 mg/kg le Jour 1 de la CRT suivie d’une phase d'entretien (à commencer le Jour 43) avec administration d’ipilimumab par voie IV, 1mg/kg toutes les 6 semaines pendant 1 an maximum.
 

Critères d'inclusion

  1. Carcinome épidermoïde ou adénocarcinome de l’œsophage prouvé histologiquement.
  2. Patients présentant des tumeurs au stade précoce et des tumeurs à un stade localement avancé (selon la classification TNM version 8) :
    1. T1, N1‐3, M0 après bilan complet.
    2. T2 N0‐3, M0 après bilan complet.
    3. T3, N0‐3, M0.
  3. Patient éligible à une chimioradiothérapie définitive et non éligible à une chirurgie primaire après décision en réunion de concertation pluridisciplinaire ou patient refusant de subir une intervention chirurgicale.
  4. Le patient ne doit pas avoir reçu antérieurement de traitement systémique administré comme traitement principal pour une maladie à un stade avancé ou métastatique.
  5. Présence d’au moins une lésion mesurable par tomodensitométrie [TDM] ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères RECIST version 1.1 avec une évaluation radiographique de la tumeur effectuée dans les 28 jours précédent la randomisation.
  6. Disponibilité de tissus appropriés pour une coloration immunohistochimique.
  7. Âge ≥ 18 ans.
  8. Indice de performance de l’OMS de 0 ou 1.
  9. Fonction appropriée des organes dans les 14 jours précédant la randomisation :
    1. Numération leucocytaire ≥ 2,0 x 109/l (≥ 2 000 par mm3).
    2. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1 500 par mm3).
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l (≥ 100 000 par mm3).
    4. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,59 mmol/l).
    5. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN pour les patients dont le taux de bilirubine totale est > 1,5 x LSN.
    6. ASAT (SGOT) et ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN.
    7. Lipase < 2,0 x LSN et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite.
    8. Kaliémie dans l’intervalle des valeurs normales selon les valeurs normales locales.
    9. Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (selon la formule de Cockcroft‐Gault) ≥ 60 ml/min.
    10. Le rapport normalisé international (international normalized ratio, INR) et/ou le temps de prothrombine (TPT) et le temps de céphaline activée (TCA) doivent être compris dans l’intervalle des valeurs normales selon les  normes de l’établissement. Remarque : Les patients recevant un traitement anticoagulant (qui ont dû passer à l’héparine de faible poids moléculaire [HFPM] avant le début du traitement, car la warfarine  et les molécules associées contenant de la 4‐hydroxycoumarine ne sont pas autorisées) sont éligibles si leur TCA et leur TPT ou l’INR se trouvent dans la plage  recommandée pour le niveau d’anticoagulation souhaité.
  10. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédent la randomisation .
    1. Remarque : les femmes en âge de procréer sont définies comme les femmes  préménopausées aptes à commencer une grossesse (c’est‐à‐dire des femmes qui ont eu des signes de menstruation au cours des 12 derniers mois, à l’exception de celles ayant subi une hystérectomie). Toutefois, les femmes aménorrhéiques  depuis 12 mois ou plus sont tout de même considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée peut être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti‐œstrogènes, à un faible poids corporel, à une ovariectomie ou à d’autres  raisons.
  11. Les patients en âge de procréer/aptes à procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées, définies par l'investigateur, pendant la période de traitement à l'étude et pendant au moins 5 mois chez la   femme et 7 mois chez l’homme après le dernier traitement à  l’étude. Remarque : Une contraception très efficace est une méthode comportant un faible taux d’échec (c’est‐à‐dire moins de 1 % par an) lorsqu’elle est utilisée régulièrement et de façon appropriée. Ces méthodes sont les suivantes :
    1. Contraceptifs hormonaux combinés (à base d’œstrogènes et de  progestatifs) associés à une inhibition de l’ovulation (par voie orale, intravaginale ou transdermique).
    2. Contraception hormonale par progestatifs seuls associés à une inhibition de l’ovulation (par voie orale, injectable ou implantable).
    3. Dispositif intra‐utérin (DIU).
    4. Système intra‐utérin (SIU) hormonal.
    5. Occlusion bilatérale des trompes.
    6. Vasectomie du partenaire.
    7. Abstinence sexuelle (si les réglementations nationales l’autorisent).
    8. Les méthodes de contraception admises comportant un taux d’échec supérieur à 1% par an sont les suivantes : Contraception hormonale par progestatifs seuls, dans laquelle l’inhibition de l'ovulation de n'est pas le mode d’action principal. Préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide. Cape, diaphragme ou éponge imprégnée de spermicide.
  12.  La combinaison d’un préservatif masculin avec une cape, un diaphragme ou une éponge imprégnée de spermicide (méthodes double barrière) est considérée comme étant également admise, mais n’est pas une méthode  de contraception très efficace.
  13.  Les patientes allaitantes doivent cesser l’allaitement avant l’administration de la première dose du médicament à l’étude et ne doivent pas allaiter pendant la période du traitement à l’étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du ou des médicaments à l’étude. Le sujet est disposé et apte à se conformer au protocole pendant la durée de l’étude, ce qui inclut le traitement en cours, les visites et les  examens prévus, dont le suivi. Avant la randomisation du patient, un consentement éclairé écrit doit être fourni conformément au Conseil international d’harmonisation (ICH)/aux bonnes pratiques cliniques (BPC) et aux  réglementations nationales/locales.

Critères de non-inclusion

  1. Cancer de l’œsophage cervical (15 à 19 cm de l’arcade dentaire).
  2. Adénocarcinome HER2+ connu.
  3. Perte de poids > 15 % au cours des 3 derniers mois sans amélioration après un soutien nutritionnel.
  4. Patient atteint de troubles cardiaques, par exemple, insuffisance cardique congestive symptomatique, hypertension non contrôlée.
  5. Antécédents connus ou test positif pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) connu,  hépatite B ou hépatite C.    Remarque : le dépistage du VIH doit être effectué dans des centres autorisés,  localement.
  6. Tout traitement antérieur d’une maladie à un stade avancé, dont traitement par un anticorps anti‐récepteur de mort cellulaire  programmée 1 (PD‐1), un anticorps anti‐ligand 1 de mort cellulaire  programmée 1 (PD‐L1), un anti‐PD‐L2, un anticorps anti‐antigène 4  associé aux lymphocytes T cytotoxiques (anti‐CTLA‐4), ou un autre  anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les voies de costimulation ou les voies de points de contrôle des lymphocytes T.
  7. Vaccins vivants administré dans les 30 jours précédant l’administration de la première dose du traitement à l’étude. Les vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, la fièvre jaune, la grippe  H1N1, la rage et la fièvre typhoïde, ainsi que le BCG sont des exemples de vaccins vivants.
  8. Antécédents d’hypersensibilité aux médicaments à l’étude ou aux  excipients (reportez‐vous au RCP de l’ipilimumab, du nivolumab, du 5fluoro‐uracile et de l’oxaliplatine).
  9. Participation actuelle ou traitement actuel par un autre agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.
  10. Comorbidité grave ou espérance de vie inférieure à un an.
  11. Contre‐indication à la chimioradiothérapie.
  12. Historique des traitements par radiothérapie.
  13. Child Pugh B/C et patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë ou chronique.
  14. Patient atteint de diabète de type I ou d’affections cutanées (vitiligo, psoriasis ou alopécie, par exemple) sauf s’il ne nécessite pas de traitement systémique ou patient atteint d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie sauf s’il est stable sous hormonothérapie de substitution.  Remarque : en cas de doute, il est recommandé de consulter le moniteur médical de l’EORTC avant de signer le consentement éclairé.
  15. Maladie auto‐immune sévère connue affectant les poumons ou les intestins.
  16. Contre‐indication connue à la tomodensitométrie avec produit de contraste administré par voie intraveineuse (IV).
  17. Utilisation chronique d’immunosuppresseurs et/ou de corticoïdes systémiques ou toute utilisation au cours des 15 jours précédant l’inclusion (l’utilisation de corticoïdes en prémédication contre les  allergies/réactions au produit de contraste est autorisée ; des doses de prednisone quotidiennes jusqu’à 10 mg ou des doses équivalentes de tout autre corticoïde, comme un traitement de substitution, sont autorisées).
  18. Maladie auto‐immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c’est‐à‐dire en utilisant des agents  modificateurs de la maladie, des corticoïdes ou des immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (c’est‐à‐dire, thyroxine, insuline ou traitement de substitution par corticoïdes physiologiques en cas  d’insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n’est pas considéré  comme une forme de traitement systémique et est autorisé.
  19. Syndrome paranéoplasique auto‐immun nécessitant un traitement immunosuppresseur ou réservé à cet effet. Une attention particulière doit être accordée à la détection de signes mineurs de myasthénie lors de  l’inclusion. Les anticorps anti‐récepteurs de l’acétylcholine seront systématiquement recherchés si les symptômes évoquent une myasthénie.
  20. Antécédents d’une autre tumeur maligne hématologique ou solide primaire, sauf en cas de rémission pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de cancer de la prostate pT1‐2 avec un score de Gleason < 6, de  cancer superficiel de la vessie, de cancer cutané non mélanomateux ou de carcinome in situ du col de l’utérus sont éligibles.
  21. Toute circonstance psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver l’observance du protocole de l’étude et du programme de suivi. Ces circonstances doivent faire l’objet d’une discussion avec le patient avant l’inclusion dans l’essai. 

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Septembre 2018
Fin estimée des inclusions : Janvier 2021
Nombre de patients à inclure : 130

Informations complémentaires

Recherche  translationnelle :
Pour tous les patients, un échantillon de tissus fixés au formol et inclus en  paraffine (FFIP) issus d’une biopsie diagnostique sera prélevé. Le  prélèvement de tissus pendant la deuxième semaine de traitement de  chimioradiothérapie est facultatif. Le matériel biologique humain prélevé  sera utilisé pour une recherche translationnelle ultérieure. 

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Coordonnateur(s)

Dr. Eric DEUTSCH

Institut Gustave Roussy - CLCC Villejuif

Dernière mise à jour le 11 septembre 2018