EORTC 1525 - NIVOTHYM
Étude à un seul bras, multicentrique, de phase II évaluant le nivolumab chez des patients atteints d’un thymome de type B3 ou d’un carcinome thymique, préalablement traités par chimiothérapie

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Thème spécifique : Cancers Rares

Etat de l'essai : A venir

Objectif principal

Évaluer le taux de SSP à 6 mois avec le nivolumab, chez des patients présentant un thymome de type B3 ou un carcinome thymique récidivant, de stade avancé, ne pouvant être traité radicalement dans un but curatif, et qui ont été traités précédemment par une chimiothérapie à base de platine.

Objectifs secondaires

Évaluer le taux de réponse global (TRG), le taux de contrôle de la maladie (TCM) et la durée de réponse au nivolumab.
Évaluer la SG et la SSP.
Évaluer la sécurité d’emploi du nivolumab pour la population de l’étude.

Résumé / Schéma de l'étude

Cohorte 1 :
Nivolumab 240 mg
IV toutes les 2 semaines, en continu jusqu’à une progression de la maladie (PM), une toxicité inacceptable, le refus du patient ou le décès.
Les patients qui reçoivent le nivolumab et n’auront pas présenté de progression après 1 an de traitement sont autorisés à interrompre l’administration de nivolumab.
S’ils connaissent ensuite une PM plus de 3 mois après la fin d’un an de traitement et ne répondent pas à tous les critères requis pour l’administration du nivolumab, ils pourront reprendre le nivolumab jusqu’à une PM selon la décision de l’investigateur.
Les patients seront autorisés à poursuivre le traitement par nivolumab après la PM initiale définie par RECIST 1.1 dans la mesure où ils satisfont aux critères déterminés par l’investigateur.

Cohorte 2 :
Nivolumab administré par voie IV en 30 minutes, à raison de 240 mg toutes les 2 semaines.
Ipilimumab administré par voie IV en 30 minutes à raison de 1 mg/kg toutes les 6 semaines.
Le jour de la perfusion, le nivolumab doit être administré en premier. La deuxième perfusion sera toujours celle de l’ipilimumab, et commencera au moins 30 minutes après la fin de la perfusion de nivolumab. Les deux médicaments seront administrés jusqu’à une progression, une toxicité inacceptable ou autres raisons.
Les patients qui reçoivent le nivolumab et l’ipilimumab et ne présentent pas de progression après 1 an de traitement pourront arrêter l’administration du nivolumab et de l’ipilimumab.
S’ils connaissent une PM plus de 3 mois après l’issue d’un an de traitement et répondent à tous les critères d’administration du nivolumab et de l’ipilimumab, ils pourront reprendre le traitement par nivolumab jusqu’à une PM.
Les patients seront autorisés à poursuivre le traitement au-delà de la PM initiale définie par RECIST 1.1 dans la mesure où ils satisfont aux critères pré-spécifiés.

Critères d'inclusion

Cohorte du nivolumab en monothérapie ou la cohorte de nivolumab et ipilimumab (ORTA étape 1)

  1. Thymome B3 ou carcinome thymique récidivant/avancé ne pouvant être traité par un traitement radical à but curatif.
  2. Au moins un cycle précédent de traitement de la maladie avancée, en cas de cycles de traitement multiples, l’un d’eux doit alors être une chimiothérapie à base de platine.
  3. Les patients traités par chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante à base de platine, associée à une chirurgie radicale ou dans le cadre d’une chimio radiothérapie radicale sont éligibles si la chimiothérapie a été réalisée moins de 6 mois avant l’inclusion.
  4. Progression radiologique documentée selon RECIST 1.1 pendant ou après la fin de la chimiothérapie de première intention à base de platine.
  5. Présence d’une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
  6. Le statut de la maladie doit être documenté à l’aide d’une TDM et/ou IRM thoracique complète et de la partie haute de l’abdomen (comprenant les glandes surrénales) dans les 28 jours suivant l’inclusion dans l’étude. Si cela est cliniquement indiqué, une imagerie cérébrale sera réalisée.
  7. Avoir au moins 18 ans.
  8. Indice de performance (IP) de l’OMS 0-2. Remarque : pour la cohorte de patients qui seront traités par le nivolumab et l’ipilimumab : Index de Performance 0-1.
  9. La disponibilité du tissu tumoral FFIP (de préférence, un bloc tumoral ou 10 lames non colorées), notamment pour l’évaluation de l’expression par immunohistochimie (IHC) de PD-L1. L’archivage de matériau est autorisé. Le tissu doit être considéré comme étant adéquat (évalué par un pathologiste local) pour la caractérisation du statut PD-L1 selon le manuel de la procédure.
  10. Fonction hématologique adéquate :
    1. Numération globulaire ≥ 2 × 109/L.
    2. Hémoglobine > 9 g/dL.
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L.
  11. Fonction hépatique adéquate :
    1. Bilirubine totale < 1,5 × LSN (excepté pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent présenter un taux de bilirubine total < 3,0 mg/dL).
    2. ALAT et/ou ASAT < 2,5 × LSN (< 4 x LSN dans le cas de métastases hépatiques).
    3. Phosphatase alcaline < 5 × LSN.
  12. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (selon Cockroft-Gault).
  13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l’étude. Remarque : les femmes en âge d’avoir des enfants sont définies comme les femmes préménopausées capables de débuter une grossesse (c.-àd. les femmes qui ont eu des signes de menstruations au cours des 12 derniers mois, à l’exception de celles ayant subi une hystérectomie). Toutefois, les femmes aménorrhéiques depuis 12 mois ou plus sont tout de même considérées comme en âge d’avoir des enfants si l’aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, à des antiœstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d’autres raisons.
  14. Les patients en âge d’avoir des enfants/aptes à procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives adéquates, telles que définies par l’investigateur, pendant la période de traitement à l’étude et pendant au moins 5 mois chez une femme et 7 mois chez l’homme suivant le dernier traitement à l’étude. Une méthode contraceptive hautement efficace est définie comme une méthode associée à un faible taux d’échec (c.-à-d., moins de 1 % par an) lorsqu’elle est utilisée de manière régulière et correcte. Ces méthodes sont les suivantes : contraceptifs hormonaux combinés (à base d’œstrogènes et de progestatifs) bloquant l’ovulation (par voie orale, intravaginale ou transdermique), contraceptifs par progestatifs seuls bloquant l’ovulation (par voie orale, injection ou implantable), dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin (SIU) de libération hormonale, occlusion des deux trompes de Fallope, vasectomie du partenaire, abstinence sexuelle (l’abstinence sexuelle n’est acceptable que si elle correspond au style de vie préféré et usuel du patient).
  15. Les patientes qui allaitent doivent arrêter de le faire avant la première dose du médicament de l’étude et ne doivent pas allaiter pendant le traitement à l’étude et pendant une durée d’au moins 5 mois après la dernière administration du/des médicament(s) de l’étude.
  16. Avant l’enregistrement du patient, un consentement éclairé écrit doit être fourni conformément aux BPC de l’ICH et en accord avec les lois nationales/locales.

Inclusion des patients pour une reprise de traitement avec nivolumab ou nivolumab et ipilimumab (ORTA étape 2)
  1. Traitement de deuxième intention depuis au moins 1 an avec le nivolumab ou nivolumab/ipilimumab sans progression de la maladie.
  2. Maladie évolutive au moins 3 mois après l’interruption du traitement ciblé de deuxième intention.
  3. Fonction hématologique adéquate :
    1. Numération des globules blancs ≥ 2 × 109/L.
    2. Hémoglobine > 9 g/dL.
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L.
  4. Fonction hépatique adéquate :
    1. Bilirubine totale < 1,5 × LSN (excepté pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent présenter un taux de bilirubine total < 3,0 mg/dL).
    2. ALAT et/ou ASAT < 2,5 × LSN (< 4 x LSN dans le cas de métastases hépatiques).
    3. Phosphatase alcaline < 5 × LSN.
  5. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (selon Cockroft-Gault).
  6. Indice de performance de 0 à 1.
  7. Avant l’étape 2 ORTA, une scintigraphie du système nerveux central est requise pour confirmer :
    1. Une absence de métastases cérébrales ou de toute autre maladie du système nerveux central (par ex., maladie leptoméningée, moelle épinière, etc.).
    2. Chez les patients présentant des métastases cérébrales stables lors de l’entrée dans l’étude : toute progression dans le cerveau est considérée comme un critère d’exclusion.

Critères de non-inclusion

Cohorte du nivolumab en monothérapie ou la cohorte de nivolumab et ipilimumab (ORTA étape 1)

  1. Absence de métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou de méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition que leur état soit cliniquement stable (à savoir sans imagerie mettant en évidence une progression pendant au moins quatre semaines avant l’inclusion et tout symptôme neurologique doit être revenu à l’état initial), et ne doivent pas avoir reçu de stéroïdes (pour une dose totale équivalente de plus de 10 mg de prednisone par jour) pendant au moins 7 jours avant l’inclusion.
  2. Absence de traitement antérieur par anti-PD-1, anti-PD-L1/2, antiCD137, modulateurs du CTLA-4.
  3. Présence d’anticorps du récepteur de l’acétylcholine.
  4. Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
  5. Antécédents connus ou preuve actuelle d’hépatite B active (par ex., HBsAg réactive) ou C (par ex. ARN de HCV [qualitative] détecté) ou virus de l’imunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH-1/2).
  6. En cas de TDM, contre-indications connues à une TDM avec agents de contraste IV.
  7. Absence d’utilisation chronique d’agents immunosuppresseurs et/ou de corticoïdes systémiques ou de toute utilisation dans les 15 jours précédant l’inclusion. L’utilisation de corticoïdes en prémédication pour les allergies/réactions aux produit de contraste IV est autorisée. La prednisone en doses quotidiennes jusqu’à 10 mg ou doses équivalentes de tout autre corticoïde est autorisée par exemple en traitement de substitution.
  8. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) OU pneumopathie (autre qu’exacerbation de BPCO) ayant nécessité des stéroïdes oraux ou IV.
  9. Absence de maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c.-à-d., en utilisant des agents modificateurs de la maladie, des corticoïdes ou des immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (c.-à-d., thyroxine, insuline ou traitement de substitution par corticoïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.
  10. Vaccination avec des vaccins vivant dans les 30 jours avant la première dose de la thérapie à l’étude et pendant la participation à l’étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, notamment, les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons, la varicelle, la fièvre jaune, la grippe H1N1, la rage et la fièvre typhoïde, et le BCG.
  11. Syndrome paranéoplasique auto-immun nécessitant un traitement immunosuppresseur ou réservé à cet effet. Une attention particulière doit être accordée à la détection de signes mineurs de myasthénie lors du recrutement ; les anticorps des récepteurs de l’acétylcholine seront systématiquement testés si les symptômes évoquent une myasthénie.
  12. Antécédents d’une autre affection maligne hématologique ou sous la forme de tumeur primaire solide sauf en cas de rémission depuis au moins 5 ans. Un score de Gleason pT1-2 du cancer de la prostate < 6, un cancer de la vessie superficiel, un cancer de la peau non mélanomateux ou un carcinome in situ du col de l’utérus sont admis.
  13. Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide.
  14. Infection active nécessitant une thérapie.
  15. Intervention chirurgicale ou toxicité associée à une chimiothérapie non résolue à un grade 1, à l’exception d’une alopécie, fatigue, neuropathie et d’un manque d’appétit/nausées.
  16. Comorbidités graves qui selon l’opinion de l’investigateur, pourraient nuire à la participation à l’étude et/ou à l’administration du traitement.
  17. Toute circonstance psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver l’observance du protocole de l’étude et du programme de suivi ; ces circonstances doivent faire l’objet d’une discussion avec le/la patient(e) avant l’inclusion dans l’essai.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Janvier 2018
Fin estimée des inclusions : Juin 2021
Nombre de patients à inclure : 55

Etablissement(s) participant(s)

> CHRU de Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Laurent GREILLIER - Hôpital Nord
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Pr. Nicolas GIRARD

Institut Curie - CLCC Paris

Dernière mise à jour le 30 novembre 2017