EORTC 1417 - REACTION
Étude de phase II de l’étoposide et du cis/carboplatine avec ou sans pembrolizumab sur le cancer du poumon à petites cellules étendu non traité

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Evaluer l’activité mesurée par la survie sans progression (SSP) du pembrolizumab en association avec l’étoposide et le cis/carboplatine puis du pembrolizumab seul en traitement d’entretien par rapport à l’étoposide et au cis/carboplatine seuls chez des patients chimiosensibles atteints d’un cancer du poumon à petites cellules diffus (CPC-D).

Objectifs secondaires

Évaluer le meilleur taux de réponse globale (MTRG) et le taux de contrôle de la maladie conformément aux critères RECIST 1.1.
Déterminer la survie globale (SG) dans chaque bras.
Décrire le profil d’innocuité du pembrolizumab conformément aux critères CTCAE version 4.0.
Décrire l’évolution des syndromes paranéoplasiques associés au CPC (veuillez consulter l’Appendice G).
Décrire l’activité en cas de cross-over dans le bras de contrôle.
Décrire l’activité du pembrolizumab seul en cas de réadministration dans le bras expérimental.

Résumé / Schéma de l'étude

Bras A (expérimental) : Pembrolizumab (MK-3475) 200 mg à J1, en association avec du cis/carboplatine et de l’étoposide pendant 4 cycles (après les 2 cycles précédant la randomisation) puis Pembrolizumab (MK-3475) 200 mg sera poursuivi seul comme traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie (PM) ou jusqu’au décès.

Bras B (contrôle) : 4 cycles de cis/carboplatine et d’étoposide (après les 2 cycles précédant la randomisation).

Critères d'inclusion

Étape 1 – Enregistrement.

  1. CPC confirmé par examen histologique ou cytologique.
  2. Maladie étendue conformément aux critères du Veteran’s Administration Lung Cancer Group (VALG) : maladie étendue audelà de l’hémithorax et de la région ganglionnaire supra-claviculaire. Une atteinte pleurale sera considérée comme une maladie étendue.
  3. Avoir au moins 18 ans.
  4. Évaluation de la disponibilité d’un échantillon de tissu adéquat pour le test de PD-L1 par immunohistochimie.
  5. Avant l’enregistrement du patient, un consentement éclairé écrit doit être fourni conformément aux BPC de l’ICH et en accord avec les lois nationales/locales.
  6. ECOG de 0 à 2 (les patients qui, selon l’investigateur, présentent un IP de 2 en raison de la maladie principale sont les seuls patients éligibles ayant un IP de 2).


Étape 2 – Randomisation.

  1. Absence de traitement systémique antérieur pour le CPC ; un traitement antérieur par platine et étoposide concomitant avec la RT pour une maladie limitée (ML) est autorisé s’il s’est achevé au moins 1 an avant la randomisation du patient.
  2. Évaluation de la tumeur réalisée dans les 10 jours précédant la randomisation. Le patient peut avoir ou non une maladie mesurable.
  3. Absence de métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou de méningite carcinomateuse. Les patients ayant déjà eu des métastases cérébrales traitées peuvent participer à condition que leur état soit stable (c.-à-d., absence de signe de progression sur l’imagerie et récupération des symptômes neurologiques), qu’ils ne présentent pas de nouvelles métastases cérébrales ou de progression et qu’ils n’aient pas reçu de corticoïdes pendant au moins 7 jours avant la randomisation.
  4. Une irradiation palliative du cerveau est autorisée si elle s’est achevée au moins 3 semaines avant la randomisation.
  5. Réponse partielle ou complète conformément aux critères RECIST 1.1 après 2 cycles de traitement par induction à base de platine et étoposide.
  6. ECOG de 0 ou 1.
  7. Espérance de vie de trois mois minimum.
  8. Absence d’antécédents de maladie interstitielle pulmonaire (MPI) OU d’antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes oraux ou IV (autre qu’une exacerbation de BPCO) ou de pneumonie actuelle ou de signe actuel de maladie interstitielle pulmonaire.
  9. Absence de maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c.-à-d., en utilisant des agents spécifiques de la maladie, des corticoïdes ou des immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (c.-à-d., hormones thyroïdiennes, insuline ou traitement de substitution par corticoïdes à doses physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc…) n’est pas contre-indiqué et est autorisé. Les patients atteints d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie mais qui sont stabilisés sous traitement hormonal sont également incluables.
  10. Absence d’allogreffe de tissu/d’organe solide.
  11. Absence d’infection active nécessitant un traitement.
  12. Absence d’antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (positivité connue pour l’anticorps anti-VIH 1/2). Absence d’hépatite B ou C active connue. L’hépatite B active est définie par une dosage Ag HBs positif . L’hépatite C active est définie par un résultat Ac VHC positif et par un dosage de l’ ARN VHC supérieur aux limites inférieures de détection.
  13. Absence de neuropathie périphérique de grade ≥ 2 en cours.
  14. Absence de traitement antérieur par platine, anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, modulateurs du CTLA-4.
  15. Fonctions hématopoïétique, hépatique et rénale adéquates dans les 10 jours précédant la randomisation, selon les critères suivants :
    1. Nombre absolu de neutrophiles (PNN) ≥ 1,5 x 109/L, hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL et numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L.
    2. Clairance de la créatinine sérique ≥ 60 ml/min calculée selon la formule de Cockcroft-Gault.
    3. Bilirubine ≤ 1,5 x LSN, ALAT (SGPT) et ASAT (SGOT) ≤ 3 x LSN.
    4. Rapport normalisé international (RIN ) ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant à condition que le TP ou le TCA se trouve dans les limites thérapeutiques d’utilisation prévue des anticoagulants.
    5. Temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,5 × LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant à condition que le TCA se trouve dans les limites thérapeutiques d’utilisation prévue des anticoagulants. N.B. L’évaluation du taux de LDH est obligatoire pour la randomisation.
  16. Absence d’utilisation chronique d’agents immunosuppresseurs et/ou de corticoïdes systémiques ou de toute utilisation dans les 3 jours précédant la randomisation.
  17. L’utilisation de corticoïdes pendant l’étude pour la prise en charge d’EI (événements indésirables associés au pembrolizumab), comme prémédication pour l’administration de chimiothérapies et/ou prémédication pour des allergies/réactions au produit de contraste IV est autorisée.
  18. L’utilisation quotidienne de prednisone aux doses de 5 à 7,5 mg est autorisée comme exemple de traitement de substitution. Des doses équivalentes d’hydrocortisone sont également autorisées si elles sont administrées comme traitement de substitution.
  19. Absence d’utilisation antérieure de vaccins vivants dans les 30 jours précédant la randomisation. Les vaccins vivants comprennent, notamment, les vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, le zona, la fièvre jaune, la grippe H1N1, la rage et la fièvre typhoïde, et le BCG.
  20. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant la randomisation.
  21. Les patients en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates, telles que définies par l’investigateur, pendant la période du traitement de l’étude et pendant au moins 120 jours après le dernier traitement de l’étude. Une méthode de contraception efficace est définie comme une méthode associée à un faible taux d’échec (c.-à-d., moins de 1 % par an) lorsqu’elle est utilisée de manière régulière et correcte.
  22. Les patientes qui allaitent doivent interrompre l’allaitement avant la randomisation et jusqu’à 120 jours après la dernière administration du traitement de l’étude.
  23. Absence de toute condition physique, psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver l’observance du protocole de l’étude et du programme de suivi ; ces circonstances doivent faire l’objet d’une discussion avec le patient avant l’enregistrement dans l’essai.
  24. Absence de traitement concomitant par tout agent expérimental dans les 4 semaines avant la randomisation.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Octobre 2017
Fin estimée des inclusions : Octobre 2019
Nombre de patients à inclure : 118

Informations complémentaires

Recherche translationnelle : Le programme de recherche translationnelle de cette étude comprend notamment les projets suivants :
Evaluation par immunohistochimie de l’expression de PD-L1 sur l’échantillon diagnostique si disponible.
Prélèvement d’un échantillon de sang pour l’analyse des CTCs.

Etablissement(s) participant(s)

> CHRU de Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

> Centre Hospitalier d'Avignon Henri Duffaut

(84) Vaucluse

Coordonnateur(s)

Pr. Benjamin BESSE

Gustave Roussy - CLCC Villejuif

Dernière mise à jour le 22 décembre 2017