EORTC-1447-STBSG
Traitement d’entretien par trabectédine par rapport à une approche observationnelle après un traitement de première ligne par doxorubicine chez des patients atteints d’un sarcome des tissus mous avancé ou métastatique

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Thème spécifique : Cancers Rares

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Evaluer si le traitement d’entretien par trabectédine administré après 6 cycles de traitement de première ligne par doxorubicine pour un STM avancé ou métastatique prolonge la survie sans progression (SSP) par rapport à une approche observationnelle.

Objectifs secondaires

Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du traitement.
Évaluer l’efficacité du traitement en termes de survie globale (déterminée à partir de la randomisation).
Évaluer le délai jusqu'à la deuxième progression.
Comparer la qualité de vie des patients randomisés aux deux bras de l’étude.

Résumé / Schéma de l'étude

Bras A (traitement expérimental) :  
Trabectédine 1,2 mg/m² au moyen d’un cathéter veineux central sous forme de perfusion IV sur 24 heures toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie (RECIST 1.1) ou apparition d’une toxicité inacceptable.
Bras B (observation) :
Observation par suivi clinique et radiologique jusqu’à progression de la maladie (RECIST 1.1).  
Les patients peuvent recevoir de la trabectédine commerciale après la progression dans le bras B comme traitement de deuxième ligne selon la décision de l’investigateur.

Critères d'inclusion

  1. STM de haut grade localement avancé ou métastatique prouvé par histologie (à l’exclusion des histologies insensibles à la chimiothérapie, telles que les sous-types ASPS et PECome).
  2. Maladie non progressive (RC, RP ou MS conformes aux critères RECIST 1.1) après 6 cycles de chimiothérapie de première ligne par doxorubicine pour un STM avancé et/ou métastatique.
  3. L’intervalle entre la dernière dose de doxorubicine et la randomisation est de 6 semaines au maximum.
  4. Une chimiothérapie préalable néo-adjuvante ou adjuvante non à base d’anthracycline est autorisée, à condition que la maladie n’ait pas progressé pendant le traitement néo-adjuvant et/ou adjuvant ou pendant les 12 semaines suivant l’achèvement du traitement péri-opératoire.
  5. Des blocs tumoraux représentatifs fixés au formol et inclus en paraffine ou des lames tissulaires non colorées provenant de la tumeur primaire ou d’une lésion métastatique doivent pouvoir faire l’objet d’un examen histologique central. Un examen histologique central n’est pas nécessaire avant le début du traitement, mais il est obligatoire d’envoyer des lames tumorales non colorées (blocs facultatifs) au moment de l’inclusion dans l’étude. Un diagnostic histopathologique local sera accepté pour l’inclusion dans cet essai.
  6. Âge ≥ 18 ans.
  7. Indice de performance (IP) de l’OMS ≤ 1.
  8. Fonction de la moelle osseuse, du foie et des reins, et paramètres de coagulation adéquats :
    1. Neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hémoglobine ≥ 9 g/dl (ou ≥ 5,6 mmol/L). Les transfusions sanguines ou l’administration de facteurs de croissance hématopoïétique sont autorisées afin d’arriver à ces valeurs de référence.
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L.
    4. Bilirubine totale ≤ LSN y compris les patients atteints du syndrome de Gilbert.
    5. Albumine > 30 g/L.
    6. SGPT/ALAT et SGOT/ASAT ≤ 2,5 x LSN y compris les patients présentant des métastases hépatiques.
    7. Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
    8. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN (envisager les isoenzymes hépatiques 5-nucléotidase ou gamma glutamyl transpeptidase [GGT] si l’élévation pourrait être d’origine osseuse).
    9. Clairance de la créatinine/DFGe > 30 ml/min conformément à la méthode standard locale.
  9. Fonction cardiaque normale (FEVG évaluée par ventriculographie isotopique [MUGA] ou ECHO dans les limites normales de l’établissement), ECG à 12 dérivations normal (sans anomalies cliniquement significatives). Les maladies cardiaques instables suivantes ne sont pas autorisées :
    1. Insuffisance cardiaque congestive.
    2. Angine de poitrine.
    3. Infarctus du myocarde au cours de l’année précédant la randomisation.
    4. Hypertension artérielle non contrôlée, définie par une tension artérielle ≥ 150/100 mmHg malgré un traitement médical optimal.
    5. Arythmies cliniquement significatives.
  10. Aucune exposition précédente à la trabectédine.
  11. Rétablissement d’une toxicité (pas plus qu’un grade 1, à l’exception de l’alopécie).
  12. Aucune infection active ou non contrôlée, affection médicale ou maladie grave, y compris antécédents d’alcoolisme chronique, hépatite, VIH et/ou cirrhose.
  13. Aucune métastase cérébrale active (par ex. stable depuis < 4 semaines, absence de traitement préalable adéquat par radiothérapie, symptomatique, nécessitant un traitement par anticonvulsifs ; un traitement par dexaméthasone est autorisé s’il est administré sous forme de dose stable pendant au moins un mois avant la randomisation).
  14. Aucun antécédent de tumeurs malignes autres que le sarcome des tissus mous au cours des cinq dernières années (hormis : carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col de l’utérus, cancer de la prostate lié à la résection de stade pT2 avec score de Gleason ≤ 6 et PSA postopératoire < 0,5 ng/ml). Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes et exempts de maladie depuis plus de 5 ans sont éligibles.
  15. Preuve de l'état post-ménopausique ou pour les patientes préménopausées un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du traitement de l'étude. Les femmes seront considérées post-ménopausées si elles ont été aménorrhées pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Les exigences suivantes spécifiques à l’âge s'appliquent pour :
    1. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme postménopausées si elles ont été aménorrhées pendant 12 mois ou plus suite à l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d’hormone lutéinisante et folliculo-stimulante dans la norme post-ménopausique de l’établissement de santé ou ont subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    2. Les femmes âgées de 50 ans ou plus seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhées pendant 12 mois ou plus suite à l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, avaient une ménopause induite par rayonnement avec les dernières menstruations il y a plus d’un an, avaient une ménopause induite par la chimiothérapie avec les dernières menstruations il y a plus d’un an, ou avaient subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
    3. Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des méthodes contraceptives adéquates, telles que définies par l’investigateur, pendant la période de traitement à l’étude et au cours des 3 mois au moins suivant le dernier traitement à l’étude. Les hommes fertiles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et 5 mois après le traitement. Une méthode contraceptive hautement efficace est définie comme une méthode associée à un faible taux d’échec (c.-à-d., moins de 1 % par an) lorsqu’elle est utilisée de manière régulière et correcte. Ces méthodes comprennent :
      1. Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique).
      2. Contraception hormonale à base de progestatif uniquement associée à l’inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable).
      3. Dispositif intra-utérin (DIU).
      4. Système de libération d'hormones intra-utérines (IUS).
      5. Oclusion tubaire bilatérale.
      6. Partenaire vasectomié.
      7. Abstinence sexuelle.
      8. Note : La Trabectédine peut avoir des effets génotoxiques. Une information sur la possibilité d'une conservation des ovules ou des spermatozoïdes devrait être donnée au patient avant le début du traitement en raison de la possibilité d'une infertilité irréversible.
  16. Les patientes qui allaitent doivent interrompre cette pratique avant la première dose du traitement à l’étude et jusqu’à 3 mois après la dernière administration du traitement à l’étude.
  17. Absence de toute circonstance psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver l’observance du protocole de l’étude et du programme de suivi ; ces circonstances doivent faire l’objet d’une discussion avec le patient avant la randomisation dans l’essai.
  18. Avant la randomisation du patient, un consentement éclairé écrit doit être fourni conformément à l’ICH/aux BPC, et en accord avec les lois nationales/locales.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Avril 2017
Fin estimée des inclusions : Avril 2019
Nombre de patients à inclure : 90

Etablissement(s) participant(s)

> CHRU de Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

Coordonnateur(s)

Pr. Hans GELDERBLOM

Leiden University Medical Centre- Pays Bas

Dernière mise à jour le 23 octobre 2017