IFCT 1601 - IONESCO
Etude de phase II évaluant une immunothérapie néoadjuvante, le durvalumab, chez les patients présentant un Cancer Non à Petites cellules de stade limité

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Evaluer l’impact d’un traitement néoadjuvant par durvalumab administré par voie intraveineuse pendant un mois sur la résection complète.

Objectifs secondaires

Toxicité, événements indésirables et tolérance du durvalumab.
Délai entre le début de traitement et la chimiothérapie.
Taux de réponse.
Taux de réponse métabolique sur la TEP-FGD pré-traitement et préopératoire après 3 injections de durvalumab, sur la tumeur et les éventuelles ganglions.
Evénements indésirables post-opératoires.
Réponse pathologique (évaluée par examen microscopique histologique avec au moins une coupe par cm de tumeur dans le plus long diamètre c’est-àdire 5 à 30 coupes évaluées).
Réponse pathologique majeure sur le tissu chirurgical (tumeur et ganglion), revue centralisée par un panel de pathologistes de l’IFCT, sur la tumeur et les ganglions, définie par une évaluation semi-quantitative de moins de 10% de cellules tumorales restantes dans les échantillons chirurgicaux de tumeur et de ganglions.
Survie sans récidive.
Survie globale.

Résumé / Schéma de l'étude

Schéma essai IFCT 1601 IONESCO

Critères d'inclusion

  1. Diagnostic confirmé histologiquement de carcinome pulmonaire primitif non à petites cellules.
  2. Bloc tissulaire disponible pour soumission après inclusion (une coupe HES et un bloc inclus en paraffine).
  3. Patient classé cliniquement de stade IB (≥ 4 cm dans le plus long diamètre) ou II sur la base des critères TNM 2009. Un PET-scan pré-chirurgical du thorax et une IRM ou un scanner cérébral ainsi qu’un scanner thoraco-abdomino-pelvien devront être faits avant chirurgie et avant l’inclusion. Si le scanner préopératoire et/ou le PET-scan montre une suspicion d’envahissement ganglionnaire médiastinale, une exploration médiastinale invasive par médiastinoscopie ou cytoponction guidée par ultrason devra être faite. Les stations ganglionnaires 5 ou 6 peuvent être explorées par médiastinotomie antérieure ou thoracoscopie vidéo-assistée.
  4. Chimiothérapie préopératoire à base de platine ou autre chimiothérapie non autorisée à l’exception du traitement à l’essai. Radiothérapie pré-opératoire non autorisée.
  5. Le patient doit avoir un PS de 0 ou 1.
  6. Hématologie (fait dans les 14 jours précédant l’inclusion et avec des valeurs dans les limites décrites ci-dessous) :
    1. Si Anémie, les patients doivent être asymptomatiques et ne doivent pas avoir décompensés. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
    2. Neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L ou ≥ 1500/µL.
    3. Plaquettes ≥ 100 x 109/L ou ≥ 100 000/µL.
  7. Biochimie (fait dans les 14 jours précédant l’inclusion et avec des valeurs dans les limites décrites ci-dessous) :
    1. Bilirubine totale dans les limites de la normale (à l’exclusion du syndrome de Gilbert).
    2. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN.
    3. ASAT et ALAT ≤ 2,5 x LSN.
    4. Clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min. La clairance de la créatinine devra être mesurée directement par analyse d’urine sur 24h ou calculée par la formule de Cockcroft.
    5. TSH dans les limites de la normale.
  8. Le consentement du patient doit avoir été obtenu de façon approprié en accord avec la réglementation en vigueur. Chaque patient doit signer un consentement avant l’inclusion dans l’essai afin de documenter leur souhait de participer.
  9. Les patients doivent être disponibles pour le traitement et le suivi. Les investigateurs doivent s’assurer que les patients seront disponibles afin de documenter en intégralité le traitement, les événements indésirables et le suivi.
  10. Le traitement doit débuter dans les 7 jours suivant l’inclusion.
  11. Age ≥ 18 ans.
  12. Les femmes doivent soit ne plus pouvoir procréer (ménopause avec âge ≥ 60 ans et aménorrhée ≥ 1 an sans autre cause médicale possible ou antécédent d’hystérectomie ou antécédent de ligature des trompes ou antécédent d’ovariectomie) ou doivent avoir un test sérique de grossesse négatif avant l’inclusion.
  13. Les femmes aptes à procréer sexuellement actives avec un partenaire non stérile ou les hommes sexuellement actifs avec une partenaire apte à procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace avant la première dose de traitement et doivent accepter de poursuivre la contraception pendant 4 mois suivant la dernière dose de traitement. L’abstinence périodique, la méthode Ogino et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquate.

Critères de non-inclusion

  1. Antécédent d’autre pathologie néoplasique à l’exception du cancer de la peau non mélanome traité de façon adéquate, cancer du col de l’utérus traité de façon curative ou autres tumeurs solides traité de façon curative sans signe de récidive depuis plus de 5 ans suivant la fin du traitement et qui selon l’investigateur ne présentent pas de risque de récidive substantielle.
  2. Tumeur mixte à petites cellules et non à petites cellules ou tumeur carcinoïde pulmonaire.
  3. Antécédent de maladie auto-immune incluant mais non limité à myasthénie, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux, polyarthrite rhumatoïde, syndrome du côlon irritable, thrombose vasculaire associé à un syndrome antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, Syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. Remarque : les patients présentant une maladie de Basedow et/ou un psoriasis n’ayant pas requis de traitement systémique dans les 2 ans précédant l’inclusion peuvent être inclus.
  4. Antécédent d’immunodéficience innée, antécédent de transplantation allogénique d’organe, utilisation d’agent immunosuppresseur dans les 28 jours précédant la randomisation ou antécédent de toxicité sévère à médiation immunitaire (grade 3 ou 4) d’un traitement immunitaire précédent. Remarque : les corticostéroïdes inhalée ou nasaux ou les stéroïdes systémiques n’excédant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés.
  5. Vaccin vivant atténué administré dans les 30 jours précédant la randomisation.
  6. Antécédent d’hypersensibilité au durvalumab ou à un de ses excipients.
  7. QTc moyen > 470 msec sur l’ECG du screening mesuré en utilisant les méthodes standard ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
  8. Maladies cardiovasculaires non traitées et/ou non contrôlées et/ou dysfonction cardiaque symptomatique (angor instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde dans l’année précédente ou arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, antécédent de bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou 3ème degré). Les patients présentant des antécédents cardiaques significatifs, même s’ils sont actuellement contrôlés doivent avoir une fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50% dans les 12 semaines précédant l’inclusion.
  9. Traitement concomitant avec un autre traitement expérimental ou un autre traitement anticancéreux.
  10. Infection active ou non contrôlée, maladie sérieuse ou état de sante ne permettant pas la participation à l’essai du patient comprenant mais non limité à : antécédent connu de tuberculose, hépatite B ou C aigue connue par contrôle sérique, infection connue par le VIH.
  11. Traitement immunosuppresseur dans les 28 jours précédant la 1ère dose de durvalumab à l’exception des corticoïdes nasaux ou inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à doses physiologiques n’excédant pas la dose de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
  12. Patient ayant déjà été traité par un anti-PD-1 ou anti PD-L1 incluant le durvalumab.
  13. Maladie active ou antécédent de pathologie inflammatoire du côlon (diverticulite, colite, maladie de Crohn).
  14. Antécédent de tuberculose active.
  15. Femmes enceintes ou allaitantes. Homme ou femme en âge de procréer et n’utilisant pas de méthode de contraception efficace.
  16. Toutes circonstances qui dans l’opinion de l’investigateur, interféreraient avec l’évaluation du traitement à l’étude, ou l’interprétation de la tolérance ou des résultats de l’essai.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Février 2017
Fin estimée des inclusions : Juillet 2018
Nombre de patients : 81

Informations complémentaires

BIO-IFCT-1601
Prélèvements tissulaires : Les prélèvements tissulaires ayant conduit au diagnostic anatomo-pathologique seront analysés, de même que les prélèvements effectués au moment de la chirurgie (prélèvements inclus en paraffine et prélèvements congelés). L’objectif est d’étudier l’expression de PD-L1.
Prélèvements sanguins : 1 tube sec, 2 tubes EDTA au moment du bilan de sélection et à la 3ème injection. L’objectif de cette étude translationnelle est d’évaluer les changements des cytokines et d’autres biomarqueurs avant et après traitement.

Etablissement(s) participant(s)

> CHRU de Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

Pr. Fabrice BARLESI - Hôpital Nord
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Pr. Marie WISLEZ

Hôpital Tenon - AP-HP

Email : marie.wislez@aphp.fr

Promoteur(s)

Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT)

Mr. Franck MORIN

Directeur

Dernière mise à jour le 19 septembre 2017