PADA-1 - CADUSEIME 05
Etude randomisée en ouvert de phase III évaluant la tolérance et l’efficacité du palbociclib en association avec une hormonothérapie dont la prescription est orientée par le suivi des mutations ESR1 de l’ADN tumoral circulant chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique avec des récepteurs aux œstrogènes positif et Her2 négatif

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Population : Etape 1 à 3.
Evaluer le profil de toxicité global de l’association palbociclib + hormonothérapie sur l’ensemble de la population de patientes tout au long de l’étude incluant une potentielle administration séquentielle de fulvestrant + palbociclib, avec un intérêt particulier pour les toxicités hématologiques.

Population : Etape 2.
Evaluer si le changement d’hormonothérapie associé au palbociclib (à savoir un changement précoce d’inhibiteur d’aromatase + palbocicib vers le fulvestrant + palbociclib) entraine un bénéfice pour les patientes pour qui une mutation ESR1 au niveau de l’ADN tumoral circulant aurait été détectée lors du traitement par palbociclib + anti-aromatase.

Objectifs secondaires

Population : Etapes 1 & 2 – Bras A et B :
Evaluer l’efficacité (survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST conventionnels) du palbociclib en association avec l’hormonothérapie (inhibiteur d’aromatase ou fulvestrant), à partir de la date d’inclusion initiale dans l’étude.

Population : Etapes 2 & 3 – Bras A et B :
Evaluer si chez les patients montrant des mutations ESR1, le changement de traitement précoce (suite à la détection de ctDNA muté) vers le fulvestrant entraine une amélioration de la SSP à partir de la randomisation, par rapport à un changement tardif (c.à.d. changement de traitement suite à une progression clinique selon les critères RECIST).

Toute la population : Etapes 1 à 3 :
Colliger des données de tolérance sur une large population de patientes traitées par palbociclib et hormonothérapie (inhibiteur d’aromatase ou fulvestrant) dans un contexte de pratique générale en oncologie et d’étudier ces données selon les associations et les caractéristiques des patientes à l’inclusion.
Etudier la qualité de vie des patientes avant et tout au long du traitement.
Colliger les traitements anti-néoplasiques reçus après la première ligne de traitement et la survie globale des patientes incluses.

Résumé / Schéma de l'étude

Schématiquement, trois étapes peuvent être distinguées. A noter que toutes les patientes ne participeront pas aux différentes étapes de cette étude.

Première étape (N=800 patientes attendues).
Toutes les patientes incluent dans l’étude seront traitées par du palbociclib 125 mg une fois par jour pendant 21 jours suivi de 7 jours de pause, soit un cycle complet de 28 jours, en association avec un inhibiteur de l’aromatase (létrozole, anastrozole ou exemestane, selon les choix de l’investigateur et selon les résumés des caractéristiques du produit) administré en continue.
La mutation au niveau du gène ESR1 de l’ADN tumoral circulant sera évaluée à intervalle régulier.
Cette première étape prendra fin suite à la détection de la mutation au niveau du gène ESR1 de l’ADN tumoral circulant (les patientes seront ensuite randomisées pour la suite de leur traitement, voir plus bas) ou lors de la survenue d’une progression tumorale selon les critères RECIST (fin des traitements protocolaires).

Deuxième étape (N=160 patientes attendues).
Les patientes pour qui la mutation ESR1 au niveau de l’ADN tumoral circulant sera détectée (N=160) seront randomisées (1:1) et traitées par :
- BRAS A: même schéma thérapeutique (aucun changement de traitement); pour ces patientes, cette seconde phase de traitement prendra fin à la suite d’une progression tumorale détectée selon les critères RECIST, lors de laquelle, les patientes pourront entrer dans une 3ième phase de traitement (changement de ligne afin de recevoir du fulvestrant + palbociclib, voir plus bas).
- BRAS B: palbociclib 125 mg une fois par jour pendant 21 jours suivis de 7 jours de pause, soit un cycle complet de 28 jours, en association avec du fulvestrant, un régulateur négatif sélectif du récepteur des œstrogènes, 500 mg administré en intramusculaire aux jours 1, 15, et 29 et une fois par mois par la suite.
Pour ces patientes, la fin des traitements protocolaires correspondra à la progression tumorale selon les critères RECIST.

Troisième étape (changement de ligne, N=80 patientes attendues).
Les patientes qui ont été randomisées dans le bras A, et qui de ce fait n’ont pas reçu du fulvestrant, se verront proposer un traitement par fulvestrant + palbociclib, après avoir progressé sous inhibiteur d’aromatase + palbociclib. Ce changement de ligne sera à la discrétion de l’investigateur et de la patiente.
Pour les patientes participant à cette troisième étape, la fin du traitement protocolaire correspondra à la progression tumorale sous fulvestrant + palbociclib.

Schéma essai PADA-1

Critères d'inclusion

DIAGNOSTIC ET CRITERES D’INCLUSION (ETAPE 1) :

  1. Femme avec un adénocarcinome du sein, au stade métastatique ou avec une récidive locorégionale prouvée, non curable, avec une maladie considérée comme étant sensible aux inhibiteur d’aromatase Note: les patientes rechutant alors qu’elles sont traitées par du tamoxifène en adjuvant ou d’autres hormonothérapies différentes des inhibiteur d’aromatase sont éligibles; les patientes rechutant après 6 ans ou plus sous inhibiteur d’aromatase sont éligibles.
  2. Age ≥ 18 ans.
  3. Espérance de vie > 3 mois.
  4. ECOG 0-2.
  5. Cancer du sein RO positif, Her2 négatif. Si disponible, l’évaluation du statut des récepteurs aux œstrogènes doit être basée sur l’échantillon tumoral le plus récent ; pour être considéré comme RO positif, l’échantillon tumoral le plus récent devra avoir au moins 10% de cellules tumorales avec un marquage positif pour les RO.
  6. Bloc tumoral (tumeur primaire ou métastase) disponible.
  7. Pas de thérapies anti-néoplasiques antérieures pour la maladie métastatique ou avancée (chimiothérapie, thérapie ciblée or hormonothérapie); l’initiation antérieure d’agonistes de la LH-RH ou d’agents à action osseuse sont cependant permis.
  8. Patientes ménopausées ou avec une suppression de la fonction ovarienne :
    1. Femme avec une ovarectomie bilatérale.
    2. Femme post-ménopausée, définie selon l’un des critères suivants :
      1. Agée de 60 ans ou plus.
      2. Agée de 50 à 59 ans et qui correspond à l’un des critères suivants :
        1. Aménorrhée ≥ 24 mois avec un taux de FSH (follicule-stimulating hormone) dans l’intervalle correspondant aux femmes post-ménopausées.
        2. Patientes avec une hystérectomie ou une aménorrhée chimio-induite avec un taux de FSH dans l’intervalle correspondant aux femmes post-ménopausées.
    3. NB : Les autres femmes, doivent être traitées mensuellement par un analogue de la LH-RH (la première injection doit être réalisée ≥ 7 jours avant l’initiation du traitement) et qui veulent continuer à recevoir un agoniste de la LH-RH pendant toute la durée de l’étude.
  9. Les patientes peuvent avoir une maladie mesurable (selon les critères RECIST v1.1) ou une maladie non mesurable. Patientes avec des lésions osseuses blastiques seules ne sont pas éligibles. Patientes avec un épanchement pleural, cardiaque ou péritonéal seul ou une carcinomatose méningée ne sont pas éligibles.
  10. Fonction adéquate des organes et de la moelle, selon les critères ci-dessous :
    1. Hémoglobine ≥ 9.0 g/L.
    2. Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ≥ 1500/L.
    3. Plaquettes ≥ 100 000/L.
    4. Bilirubine ≤ 1,5 × LSN. Ne s’applique pas aux patients atteints d’un syndrome de Gilbert confirmé.
    5. ALAT et ASAT ≤ 3 × LSN.
    6. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN (≤ 5.0 x LSN si des métastases sont présentes au niveau des os et du foie).
    7. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min calculée selon la formule de Cockcroft-Gault.
  11. Souhait et capacité à respecter les visites prévues, le plan de traitement, les tests biologiques et autres procédures de l’essai incluant les évaluations demandées pour l’inclusion.
  12. Résolution à un grade 1 de tous les effets toxiques survenus suite aux précédentes thérapies anti-cancéreuses ou de procédures chirurgicales selon le NCI CTCAE version 4.0 (excepté les alopécies et autres toxicités non considérées comme étant à risque pour la patiente et laissé à la discrétion de l’investigateur).
  13. Information de la patiente et signature du consentement éclairé, avant toutes procédures spécifiques de l’étude incluant les évaluations demandées pour l’inclusion.
  14. Patiente affiliée à un régime de sécurité sociale.


CRITERES D’INCLUSION, PARTIE RANDOMISATION (ETAPE 2) :

  1. Patientes inclues et traitées dans le cadre du protocole PADA-1 et recevant une combinaison d’inhibiteur d’aromatase et de palbociclib.
  2. Détection de la survenue d’une mutation ESR1 au niveau de l’ADN tumoral circulant comme définie dans le protocole (voir section 4.4).
  3. Absence d’une progression tumorale concomitante prouvée selon les critères RECIST 1.1.
  4. Espérance de vie > 3 mois.
  5. OMS 0-2.
  6. Patientes qui ont été informées et ont signé le consentement spécifique à la partie randomisation du protocole.


CRITERES D’INCLUSION, CHANGEMENT DE LIGNE (ETAPE 3) :

  1. Patientes inclues dans l’étude PADA-1 et qui ont été randomisées dans le bras de traitement A n’entrainant pas de changement de traitement (inhibiiteur d’aromatase + palbociclib) suite à la détection de mutation ESR1 au niveau l’ADN tumoral circulant.
  2. Patientes pour qui une progression tumorale a récemment été documentée (RECIST 1.1).

Critères de non-inclusion

CRITERES DE NON INCLUSION (ETAPE 1) :

  1. Cancer du sein localement avancé ou présentant une rechute locorégionale pour lequel un traitement curatif serait envisagé.
  2. Statut tumoral Her2-positif or équivoque soit sur la tumeur primitive soit sur la rechute, définie par un IHC3+, Fish/Cish amplifié ou un Fish/Cish équivoque selon les critères ASCO2015.
  3. Traitement antérieur par hormonothérapie pour la maladie métastatique n’est pas autorisé.
  4. Traitement antérieur par un inhibiteur de CDK 4/6 en adjuvant ou pour la maladie métastatique (le traitement en néo-adjuvant et /ou pré-opératoire est permis); cependant, un antécédent de traitement par une autre thérapie ciblée est permise.
  5. Crise viscérale : propagation avancée, symptomatique et viscérale qui peut présenter un risque de complication potentiellement fatale à court terme (« crise viscérale ») et qui requiert un traitement par chimiothérapie.
  6. Toute chirurgie importante (nécessitant une anesthésié générale) ou survenue d’une lésion traumatique significative dans les 4 semaines précèdent l’initiation du traitement ou patientes pour qui une chirurgie importante pourrait être nécessaire pendant la durée de l’étude ; cependant les procédures chirurgicales liées au diagnostic sont permises (même si elles sont sous anesthésie générale).
  7. Diathèse hémorragique actif connue.
  8. Toute maladie concomitante systémique sérieuse connue (c.à.d. infection active par le VIH ou maladie cardiaque connue) incompatible avec l’étude (à la discrétion de l’investigateur), antécédent de diathèse hémorragique, ou de traitement anti-coagulant (l’utilisation de l’héparine de bas poids moléculaire est permise).
  9. Patientes incapables d’avaler des comprimés.
  10. Antécédent de syndrome de mal-absorption ou autre qui interfèrerait avec l’absorption entérale.
  11. Traitement journalier chronique par corticostéroïdes avec une dose ≥ 10mg/jour de méthylprednisolone ou équivalente (stéroïdes inhalés exclus).
  12. Métastases du système nerveux central connues, actives et non contrôlées ou symptomatiques, méningite carcinomateuse, ou maladie lepto-méningée indiquée par des symptômes cliniques d’œdème cérébral, et/ou de croissance en progression. Les patientes avec un antécédent de métastases cérébrales ou de compression de la moelle épinière sont éligibles si elles ont été définitivement traitées par une thérapie locale (c.à.d. radiothérapie, chirurgie stéréotaxique) et sont cliniquement stables et n’ont pas pris d’antiépileptiques ni de stéroïdes depuis au moins 4 semaines avant le début du traitement.
  13. Hypersensibilité connue au létrozole, anastrozole, exemestane, fulvestrant, palbociclib ou tout autre excipient.
  14. QTcF > 480 msec pour l’évaluation d’inclusion, antécédent de QT syndrome long ou court, syndrome de Brugada ou antécédent connus de prolongation du QTc ou de torsades de pointes (TdP).
  15. Troubles électrolytes non contrôlés qui pourraient aggraver les effets de traitements entrainant une prolongation du QTc (c.à.d. hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie).
  16. Patientes traitées dans les 7 jours précédant le début du traitement protocolaire par: des médicaments qui sont connus pour être des inhibiteurs du CYP3A4, des médicaments qui sont connus pour être des inducteurs du CIP3A4, des médicaments qui sont connus pour prolonger l’intervalle du QT ; patiente qui sont sous cure à base de jus de fruit).
  17. Patientes déjà inclues dans un autre essai thérapeutique évaluant un produit médical d’investigation ou ayant reçues un produit médical d’investigation dans les 3 mois.
  18. Antécédent de précédents cancers :
    1. Tout autre stade II, III, IV de cancer dans les 5 années précédant l’inclusion de la patiente dans l’étude – cependant, les cancers du sein primitifs multiples (cancers controlatéraux/ipsilatéraux, rechutes locales) sont permis à conditions que les tumeurs aient été ER+.
    2. Antécédent de cancer hématologique.
  19. Personnes dépourvues de leur liberté ou sous tutelle ou dans l’incapacité de donner leur consentement.
  20. Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes susceptibles de procréer doivent prendre des mesures contraceptives non hormonales adéquates (méthodes contraceptives de barrière, dispositifs contraceptifs intra-utérins, stérilisation ; les agonistes de la LHRH ne peuvent être considérés comme des mesures contraceptives efficaces) pendant la durée du traitement de l’étude et pendant 90 jours suivant l’interruption du traitement. Un test sérique de grossesse doit être négatif chez les femmes pré-ménopausées ou chez les femmes ayant une aménorrhée de moins de 12 mois.


CRITERES DE NON INCLUSION, PARTIE RANDOMISATION (ETAPE 2) :

  1. Patientes qui ont stoppé soit l’inhibiteur d’aromatase soit le palbociclib pour plus de 4 semaines consécutives.
  2. Patientes présentant/ayant présenté une crise viscérale liée à leur cancer du sein sousjacent.
  3. Patientes pour qui la tolérance au palbociclib n’est pas compatible avec la poursuite de ce traitement.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Mars 2017
Fin estimée des inclusions : Mars 2020
Nombre de patients à inclure : 800 patientes seront incluent et évaluées pour la tolérance (étape 1). 160 patientes seront randomisées à la suite de la détection de mutation ESR1 durant le traitement et évaluées pour la tolérance (étape 2). 

Informations complémentaires

ETUDES TRANSLATIONELLES :
Etude translationnelle additionnelle sur l’ADN tumoral circulant : il sera demandé à toutes les patientes participant de donner jusqu’à 20 ml de sang supplémentaires (prélevés dans des tubes Streck®) pour rechercher d’autres biomarqueurs à partir de l’ADN tumoral circulant à l’inclusion (20 ml de sang), après quatre semaines de traitement (10 ml de sang), et ensuite tous les deux cycles de traitement (10 ml de sang) lors des évaluations obligatoires relatives à la recherche de la mutation ESR1 et à chaque progression (20 ml de sang).
Etude translationnelle additionnelle sur les échantillons tumoraux : il sera demandé à toutes les patientes participant à l’étude principale de participer à l’étude translationnelle sur les échantillons tumoraux dont l’objectif est de rechercher des changements génétiques à l’origine d’une résistance précoce ou tardive à la combinaison palbociclib et hormonothérapie. Cette étude sera faite de préférence sur une biopsie fraiche (pour les patientes éligibles) ou sur du tissu tumoral archivé.
Une biopsie fraiche (de préférence) : Selon l’éligibilité de la patiente (voir les critères d’éligibilités), une biopsie de la tumeur sera réalisée avant le début du traitement chez les patientes éligibles et sera ensuite proposée à progression.
OU
Tissu tumoral archivé : les patientes qui ne sont pas éligibles ou qui ne souhaitent pas participer aux études ancillaires nécessitant une biopsie fraiche (décrites ci-dessus) se verront proposer de participer à une étude ancillaire nécessitant du tissu tumoral archivé.

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Jean-marc FERRERO
Investigateur principal

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Renaud SABATIER
Investigateur principal

> Hôpital Saint-Joseph

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Cyril FOA
Investigateur principal

> Hôpital Européen Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Philippe DALIVOUST
Investigateur principal

> Institut Sainte-Catherine (ISC)

(84) Vaucluse

Dr. Julien GRENIER
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. François-Clément BIDARD

Institut Curie - CLCC Paris

Téléphone : 01 44 32 40 00

Email : francois-clement.bidard@curie.fr

Dr. Suzette DELALOGE

Gustave Roussy - CLCC Villejuif

Téléphone : 01 42 11 42 93

Email : Suzette.Delaloge@gustaveroussy.fr

Dr. Thomas BACHELOT

Centre Léon Bérard - CLCC Lyon

Téléphone : 04 78 78 26 54

Email : thomas.bachelot@lyon.unicancer.fr

Promoteur(s)

UNICANCER

Mme Cécile VISSAC-SABATIER

Chef de Projet

Téléphone : 01 73 79 77 58

Email : c-vissac@unicancer.fr

Dernière mise à jour le 28 juillet 2017