GFM-ExVD-AZA
Etude de phase I-II de l’association Deferasirox, vitamine D et d’azacitidine dans le traitement des syndromes myelodysplasiques de haut risque (ipss int-2 et élevé)

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Évaluer le taux de réponse (RC, RP, RC médullaire selon les critères IWG 2006).

Objectifs secondaires

Concernant la partie clinique, déterminer :
La durée de réponse.
La survie globale.
Le profil de tolérance.

Concernant les études biologiques :
Bilan pré-thérapeutique incidence de la carence en vitamine D et de la surcharge en fer dans les SMD.
Surveillance de la tolérance de l’association : bilan martial, dosage de la vitamine D, évaluation de la fonction rénale, bilan phospho-calcique.
Correction des cytopénies, modifications de la formule sanguine (augmentation des monocytes circulants, blastose).
Etablissement de tests pré-thérapeutiques ayant pour but de prédire la réponse clinique.
Compréhension des mécanismes mis en jeu (efficacité / éventuelles résistances / mécanismes d’échappement thérapeutique).

Résumé / Schéma de l'étude

La posologie du Deferasirox dépendra de la ferritinémie du patient. Une escalade de dose du Deferasirox est prévue pendant la phase I, avec 5 patients par palier de dose.
Par la suite, la phase II sera poursuivie à la dose maximale tolérée de Deferasirox.
Le Deferasirox sera administré en une prise orale le matin à jeun, 30 minutes avant le repas, tous les jours pendant toute la durée de l’étude.
Arrêt du traitement par Deferasirox si la ferritinémie < 100 ng/ml, repris si la ferritinémie augmente à 200 ng/ml.

Azacitidine : 75 mg/m²/jour sous-cutané de J1 à J7 de chaque cycle (cycles de 28 jours).

Pour la phase I et la phase II, le Deferasirox sera toujours associé à la vitamine D (Uvedose) et à l’Azacitidine.
Les patients recevront 6 cycles de traitement sauf si une progression ou une transformation de la maladie survenait, en cas de toxicité non acceptable ou de refus du patient de poursuivre l’étude.

Critères d'inclusion

  1. Syndrome Myélodysplasique incluant les catégories suivantes de la classification OMS :
    1. Anémies réfractaires avec excès de blastes (AREB).
    2. Leucémie Myélo-Monocytaire Chronique (LMMC) non proliférante (avec leucocytes <13 G/L mais > 10% blastes médullaires).
    3. AREB-T de l’ancienne classification du FAB (<30% de blastes).
  2. Score IPSS ≥ 1,5 (catégories de risque intermédiaire-2 et haut-risque).
  3. Age ≥ 18 ans.
  4. Performance status ≤ 2 selon l’échelle ECOG.
  5. Fonction hépatique normale définie par une bilirubine totale et des transaminases inférieures à 1,5 x LSN.
  6. Fonction rénale normale définie par une créatinine inférieure à 1,2 x LSN, une clairance de la créatinine < 60ml/mn et des taux d’électrolytes normaux (potassium > 4,0 mEq/L et magnésium > 75 mEq/L).
  7. Patients non éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
  8. Adhésion au programme de suivi de l’étude.
  9. Les femmes en age de procréer doivent accepter une contraception efficace sans interruption durant toute la durée de l’étude et jusqu’à 3 mois après la fin du traitement.
  10. Les hommes doivent:
    1. Accepter de ne pas concevoir pendant le traitement et d’utiliser une contraception efficace durant la période de traitement (y compris pendant les périodes de réduction de doses ou d’arrêt temporaire) et jusqu’à 3 mois après la fin définitive du traitement si leur partenaire est en age de procréer.
    2. Accepter de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme.

Critères de non-inclusion

  1. Infection sévère ou toute autre affection sévère non contrôlée.
  2. Intervalle de moins de 30 jours suivant un traitement par facteurs de croissance (EPO, G-CSF) ou par agents non cytotoxiques (incluant les chimiothérapies orales faibles dose). En cas de traitement antérieur par cytotoxiques ou agents déméthylants, un intervalle de 3 mois est requis.
  3. Cancer actif ou antécédents de cancer dans l’année précédant l'entrée dans l'essai autre qu'un carcinome baso-cellulaire cutané ou un épithélioma in situ du col utérin, ou du sein.
  4. Antécédents de lithiase urinaire calcique.
  5. Hyperparathyroïdie primitive non contrôlée.
  6. Hypercalcémie et/ou hypophosphorémie, hypervitaminose D.
  7. Patient déjà inclus dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale.
  8. Infection par le VIH ou hépatite B ou C active.
  9. Femme enceinte, susceptible de l’être ou en cours d'allaitement.
  10. Toute contre-indication médicale ou psychiatrique qui empêcherait le patient de comprendre et signer le consentement informé.
  11. Patients avec une ferritine <500ng/ml.
  12. Patient éligible à une allogreffe.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Février 2013
Fin estimée des inclusions : Février 2019
Nombre de patients à inclure : 50

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Antoine THYSS
Investigateur principal

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Pr. Norbert VEY
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Olivier HERMINE

Hôpital universitaire Necker - AP-HP

Téléphone : 03 31 44 49 52 83

Email : hermine@nck.aphp.fr

Promoteur(s)

Groupe Francophone Des Myélodysplasies (GFM)

Mme Fatiha CHERMAT

Attaché(e) de Recherche Clinique

Téléphone : 01 71 20 70 59

Email : fatiha.chermat@aphp.fr

Dernière mise à jour le 09 octobre 2017