TAPAZ
Essai randomisé de phase II évaluant l’association du pazopanib au paclitaxel hebdomadaire chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire résistant/réfractaire aux sels de platine en rechute sous traitement d’entretien par bévacizumab

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

1er co-critère principal : Survie sans progression à 4 mois. Le 1er co-critère de jugement principal est la proportion de progressions et de décès, 4 mois après le début du traitement La progression sera évaluée par tomodensitométrie (TDM) conformément aux critères RECIST version 1.1.
2ème Co-critère principal : Qualité de vie. Le 2ème co-critère de jugement principal est l’évolution des scores obtenus aux dimensions ‘douleur’ et ‘symptômes gastro-intestinaux’ (du QLQ-OV28) entre l’inclusion et 4 mois post-randomisation.

Objectifs secondaires

Survie globale.
Taux de contrôle de la maladie.
Toxicité.
Evaluation de la progression selon RECIST +/- CA 125.
Qualité de vie relative à la santé et symptômes.

Résumé / Schéma de l'étude

Phase II, randomisée, en ouvert, multicentrique, évaluant l’association du pazopanib (administré quotidiennement) au paclitaxel hebdomadaire, avec pour bras standard le paclitaxel hebdomadaire seul.

Bras 1 :
Cycle 1 : Pazopanib 600 mg par jour administré par voie orale une fois par jour, au moins une heure avant ou 2 heures après tout repas. Le pazopanib est débuté une semaine avant le premier cycle de paclitaxel : 65 mg/m² IV à J1, 8 et 15.
Si à la fin du 1er cycle de traitement, HTA est bien contrôlée, bilan hépatique normal, pas de toxicité digestive et muqueuse > 1 (mucite, diarrhées, …) et qu’aucune autre toxicité liée au traitement de grade > 2 n’est survenue, alors la dose de pazopanib peut être augmentée à 800mg par jour (2 comprimés de 400 mg/jr en 1 prise) pour les cycles suivants. Sinon, la dose restera de 600 mg.
Le cycle sera répété tous les 28 jours jusqu’à progression ou toxicité limitante.

Bras 2 : Paclitaxel : 80 mg/m² IV à J1, 8 et 15.
Le cycle sera répété tous les 28 jours jusqu’à progression ou toxicité limitante.

Critères d'inclusion

  1. Femme ≥ 18 ans.
  2. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) < 2.
  3. Patiente ayant un carcinome ovarien, tubaire ou péritonéal (stade IC à IV prouvé histologiquement).
  4. Patiente ayant reçu au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine, ayant rechuté dans les 6 mois suivant la dernière administration de chimiothérapie à base de sels de platine et en cours de traitement d’entretien par bévacizumab. NB : L’avant dernière ligne pouvait contenir une chimiothérapie sans sels de platine et la dernière ligne de chimiothérapie devait contenir du platine (suivi du bévacizumab en entretien).
  5. Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou évaluable selon le critère GCIG - CA 125, et nécessitant un traitement par chimiothérapie (Les patientes présentant des métastases hépatiques peuvent être incluses).
  6. Consentement éclairé signé avant toute procédure d’inclusion.
  7. Durée de vie estimée à plus de 3 mois.
  8. Patiente capable de prendre un médicament par voie orale.
  9. Bilan biologique satisfaisant, selon les critères suivants* :
    1. Hématologique :  Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1.5 x 109/L ,Hémoglobine ≥ 9 g/dL (5.6 mmol/L) (valeur également autorisées après transfusion), Plaquettes ≥ 100 x 109/L.
    2. Hépatique : Bilirubine totale ≤ 1.5 x LSN, Alanine amino transferase (ALT) et Aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 x LSN.
    3. Rénal : Clairance à la créatinine calculée (ClCR) selon la formule de Cockroft ≥ 40 mL/min.
    4. Protéinurie des 24h < 1g.
  10. Femme en âge de procréer utilisant une méthode contraceptive adéquate.
  11. Test de grossesse effectué et négatif (si applicable).
  12. Affiliation à un régime de sécurité sociale.

* 1. Les patientes ne doivent pas avoir été transfusées dans les 7 jours précédant le screening.
2. Les patientes sous anticoagulothérapie sont éligibles si leur INR est stable et dont la valeur est comprise entre les bornes recommandées selon le niveau d’anticoagulant nécessaire.
3. Une augmentation concomitante de la bilirubine et des AST/ALT de plus de 1.0 x LNS n’est pas autorisée.
4. Si UPC ≥ 1, alors, une protéinurie des 24h doit être réalisée. Les patientes doivent avoir une protéinurie des 24h < 1g pour être éligibles.

Critères de non-inclusion

  1. Antécédent d’une autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l’exception d’un carcinome in situ du col de l'utérus ou d’un épithéliome spinocellulaire ou basocellulaire cutané ou d'un cancer de la peau non mélanomateux traité de façon adéquate, ou toute tumeur solide considérée en rémission complète sans rechute depuis au moins 5 ans.
  2. Métastases du système nerveux central (SNC), à l’exception des patientes ayant déjà été traitées de métastases du SNC (Chirurgie ± radiothérapie, radiochirurgie , et qui répondent aux critères suivants :
    1. Asymptomatique.
    2. Ne nécessite pas le recours aux corticostéroïdes ou anticonvulsivant inducteur du cytochrome P3A4.
  3. Traitement antérieur par monochimiothérapie de type Paclitaxel hebdomadaire.
  4. Patiente ayant été traitée par du bévacizumab dans les 3 semaines précédant le début du traitement.
  5. Patiente ayant une hypersensibilité sévère à un produit contenant de l’huile de ricin polyoxyl 35 ou un solvant au paclitaxel comme le Chremophor.
  6. Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs pouvant augmenter le risque de saignements gastro-intestinaux, incluant mais non limité à :
    1. Un ulcère gastroduodénal évolutif.
    2. Une(des) lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement.
    3. Une maladie inflammatoire de l’intestin (ex : colite ulcéreuse, maladie de Crohn) ou tout autre trouble gastro-intestinal pouvant augmenter le risque de perforation.
    4. Un antécédent de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d’abcès abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
    5. Un syndrome occlusif non levé par traitement médical.
  7. Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs pouvant avoir un effet sur l’absorption du produit expérimental, incluant mais non limité à :
    1. Un syndrome de malabsorption.
    2. Une chirurgie majeure de l’estomac ou de l’intestin grêle.
  8. Intervalle QT corrigé > 450 msec, ou > 480 msec pour les patients présentant un bloc de branche.
  9. Antécédent d’un ou plusieurs des troubles cardiaques suivants, survenus dans les 6 derniers mois :
    1. Une angioplastie cardiaque ou pose d’une endoprothèse.
    2. Un infarctus du myocarde.
    3. Un angor instable.
    4. Un pontage aorto-coronarien.
    5. Une maladie vasculaire artérielle périphérique symptomatique.
    6. Une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA (New York Heart Association).
    7. Une hypertension non contrôlée (définie par une pression systolique ≥ 140 mmHg ou une pression diastolique ≥ 90 mmHg).
  10. Antécédent d’accident vasculaire incluant l’ischémie cérébrale transitoire (ICT), l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée. NB : les patientes ayant présenté une TVP mais ayant été traitées par un agent anticoagulant durant au moins 6 mois sont éligibles.
  11. Chirurgie ou traumatisme majeur survenant dans les 28 jours précédant la première administration du produit expérimental et/ou blessure infectée ne guérissant pas, fracture ou ulcère (les interventions comme la pose d’un cathéter ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures).
  12. Hémorragie ou diathèse hémorragique.
  13. Lésions endo-bronchiques connues et/ou lésions infiltrant la majorité des vaisseaux pulmonaires accentuant le risque d’hémorragie pulmonaire.
  14. Hémoptysie récente (≥ ½ cuillère à café de sang rouge dans les 8 semaines précédant la première administration de traitement de l’étude).
  15. Toute condition sévère ou instable que ce soit de raison médicale, psychiatrique, ou autre, pouvant interférer avec la sécurité du patient, l’obtention de son consentement éclairé ou la compliance au protocole de l’étude.
  16. Patiente dans l’incapacité de stopper l’utilisation de médicaments interdits.
  17. Traitement comprenant les thérapies anticancéreuses suivantes :
    1. Traitement par radiothérapie, chirurgie, ou embolisation tumorale dans les 14 jours précédant la première administration du traitement (hors bévacizumab) OU
    2. Chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie expérimentale ou hormonothérapie dans les 14 jours ou les cinq demi-vies du produit, précédant la première administration du traitement (hors bévacizumab).
  18. Administration d’un produit expérimental non-oncologique dans les 30 jours ou 5 demi-vies la plus longue, avant la première administration de traitement de l’étude.
  19. Toutes toxicités résiduelles en rapport avec les traitements antérieurs, de grade > 1 et/ou dont la sévérité évolue, excepté pour l’alopécie.
  20. Patiente privée de liberté ou sous tutelle.
  21. Impossibilité de participer au suivi médical pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Juin 2015
Fin estimée des inclusions : Avril 2019
Nombre de patients à inclure : 117

Informations complémentaires

Recherche translationnelle :
Prélèvements obligatoire pour toutes les patientes : un bloc tumoral ayant servi au diagnostic sera récupéré en vue d’une analyse ultérieure. Un prélèvement sanguin sera réalisé à l’inclusion.
Prélèvements obligatoires à conserver à -20°C pour toutes les patientes incluses dans le bras pazopanib : Pharmacocinétique réduite : prélèvement de sang à C1J14 (prédose, 2h et 6h).
Prélèvements optionnels à conserver à -20°C : Pour la pharmacocinétique complète : prélèvement de sang à C1J1 (prédose, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h et 24h) et prélèvement de sang à C1J14 (prédose, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h et 24h).

Etablissement(s) participant(s)

> Hôpital Européen Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Philippe DALIVOUST
Investigateur principal

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Carole TARPIN
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Pr. Florence JOLY

Centre François Baclesse - CLCC Caen

Téléphone : 02 31 45 50 02

Email : f.joly@baclesse.unicancer.fr

Promoteur(s)

ARCAGY-GINECO

Mme Michèle TORRES-MACQUE

Chef de Projet

Téléphone : 01 42 34 83 23

Email : mtorres@arcagy.org

Dernière mise à jour le 14 septembre 2018