PRODIGE 39 - STRATEGIC-1
Essai de phase III randomisé, évaluant l'efficacité de deux stratégies thérapeutiques, chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique non opérable et de type KRAS sauvage

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Evaluation de deux stratégies thérapeutiques chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique de type RAS sauvage: (1) FOLFIRI-cétuximab, suivi d’une chimiothérapie à base d’oxaliplatine avec bévacizumab versus (2) OPTIMOX-bévacizumab, suivi d’une chimiothérapie à base d’irinotecan avec bévacizumab,  suivi d’un traitement anti-EGFR avec ou sans irinotecan.
La durée de contrôle de la maladie (DDC) sera le critère d’évaluation principal.

Objectifs secondaires

Evaluer la qualité de vie liée à la santé (EORTC QLQ C-30).
Evaluer la survie globale.
Evaluer le temps d'échec de la stratégie.
Evaluer la survie sans progression par séquence thérapeutique.
Evaluer la durée de contrôle de la maladie par médicament.
Evaluer le taux de réponse tumorale par séquence thérapeutique (RECIST v1.1).
Evaluer le taux de chirurgie curative (globale et par séquence thérapeutique).
Evaluer le profil de sécurité de chaque séquence thérapeutique (NCI CTCAE v4.0).

Résumé / Schéma de l'étude

Bras A :
1ère ligne :
FOLFIRI + cétuximab jusqu'à progression ou toxicité inacceptable.
2ème ligne : FOLFOX + bévacizumab (schéma recommandé) ou XELOX + bévacizumab (schéma optionnel) jusqu'à progression ou toxicité inacceptable.
En cas de nouvelle progression, la chimiothérapie de 3ème ligne est laissée à l'appréciation du médecin investigateur.

Bras B :
1ère ligne :

induction : OPTIMOX + bévacizumab (schéma recommandé) ou mXELOX-bévacizumab (schéma optionnel).
maintenance : sLV5FU2+ bévacizumab OU capécitabine-bévacizumab.
2ème ligne : mFOLFIRI3 + bévacizumab (schéma recommandé) ou FOLFIRI-bévacizumab (schéma optionnel) .
3ème ligne :  agent anti-EGFR (cétuximab ou panitunumab) +/- irinotécan.


Critères d'inclusion

  1. Information-consentement daté et signé par le patient avec volonté et aptitude à adhérer aux requis du protocole.
  2. Adénocarcinome du colon et/ou rectum histologiquement documenté.
  3. Tumeur de type RAS sauvage, c’est-à-dire pas de mutation des exon 2 (codon 12/13), exon 3 (codon 59/61) et exon 4 (codon 117/146) pour les gènes KRAS et NRAS (évaluation locale, réalisée soit sur la tumeur primaire soit sur les métastases).
  4. Maladie métastatique confirmée.
  5. Pas de traitement antérieur pour la maladie métastatique (en cas de thérapie adjuvante antérieure, l’intervalle de la fin de la chimiothérapie jusqu’à la rechute doit être > 6 mois pour la fluoropyrimidine seule ou > 12 mois pour les traitements à base d’oxaliplatine, de bévacizumab ou de cétuximab).
  6. Maladie métastatique non résécable bien documentée, c’est-à-dire inéligible pour une résection chirurgicale carcinologique complète à l’inclusion. Remarque : les patients avec une maladie non résécable au moment de l’inclusion mais avec une possible chirurgie curative après la thérapie d’induction sont éligibles.
  7. Au moins une lésion mesurable ou évaluable d’après un CT-scan ou IRM selon les critères RECIST v1.1.
  8. Age ≥ 18 ans.
  9. Indice de performance ECOG (PS) 0-2.
  10. Bilan hématologique : neutrophiles  ≥ 1.5 x 109/L; plaquettes ≥ 100 x 109/L; hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  11. Fonction rénale adéquate : créatinine sérique < 150 µM.
  12. Fonction hépatique adéquate : bilirubine sérique ≤ 1.5 x LSN, phosphatases alcalines < 5 x LSN.
  13. Protéinurie < 2+ (bandelettes urinaires) ou ≤ 1g/24h.
  14. Evaluations à baseline réalisées avant randomisation quand le statut RAS sauvage est connu : bilans clinique et sanguin datant de moins de 2 semaines (14 jours) avant randomisation, évaluation tumorale (radio thoracique, CT-scan ou IRM, évaluation des lésions non mesurables) datant de moins de 3 semaines (21 jours) avant la randomisation.
  15. Les femmes doivent s’engager à recourir à une méthode contraceptive fiable et efficace pendant le traitement et jusqu’à au moins 6 mois après la fin du traitement (si applicable). Les hommes ayant une partenaire pouvant procréer doivent accepter de recourir à une autre méthode contraceptive en plus de celle utilisée par leur partenaire pendant toute la durée de l’essai et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
  16. Patient affilié à un régime de sécurité sociale (y compris la CMU en France).

Critères de non-inclusion

  1. Antécédents ou évidence à l’examen clinique de métastases du système nerveux central, à moins d’un traitement adéquate (ex.: métastases du SNC non irradiées, convulsions non contrôlées par un traitement médical standard).
  2. Mutation BRAFV600E.
  3. Métastases osseuses exclusives.
  4. Hypercalcémie non contrôlée.
  5. Neuropathie permanente préexistante (NCI grade ≥ 2).
  6. Hypertension non contrôlée (définie par pression systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg), ou antécédents de crises d’hypertension ou encéphalopathie à hypertension.
  7. Thérapie anti-tumorale concomitante non planifiée (ex.: chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie).
  8. Traitement avec tout produit d’investigation dans les 28 jours avant inclusion dans l’étude.
  9. Autre maladie grave non maligne non contrôlée (incluant les infections actives).
  10. Syndrôme de Gilbert.
  11. Antécédent d’autre tumeur maligne, ou concomitante, sauf si :
    1. Carcinome in-situ du col utérin traité de façon adéquate.
    2. Cancers squameux ou basocellulaires de la peau.
    3. Cancer en rémission complète > 5 ans.
  12. Chirurgie importante (biopsie ouverte, résection chirurgicale, révision de plaie ou toute autre chirurgie majeure impliquant l’entrée dans la cavité corporelle) ou atteinte traumatique significative dans les 28 jours avant la randomisation ET/OU procédure de chirurgie mineure incluant la mise en place d'un dispositif vasculaire dans les 2 jours avant le début du traitement à l'étude.
  13. Femmes enceintes ou allaitant.
  14. Patients avec une allergie/hypersensibilité connue aux composants des produits de l’étude.
  15. Antécédents d’événements artériels thrombotiques et/ou emboliques (ex.: infarctus du myocarde, congestion cérébrale,…) dans les 6 mois avant randomisation.
  16. Maladie inflammatoire chronique de l’instestin.
  17. Occlusion intestinale totale.
  18. Antécédent de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, abcès intra-abdominal ou saignements gastro-intestinaux actifs dans les 6 mois avant le début de traitement de l’étude.
  19. Plaie non cicatrisée grave, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
  20. Antécédents ou évidence de saignements héréditaires du diathèse ou coagulopathie significative à risque de saignements.
  21. Utilisation récente ou concomitante (dans les 10 jours après la randomisation) d’aspirine (> 325 mg/jr), de clopidogrel (> 75 mg/jr) ou utilisation d’anticoagulants oraux ou d’agents thrombolytiques.
  22. Administration concomitante de vaccins viraux vivants atténués comme le vaccin contre la fièvre jaune.
  23. Administration concomitante de phénytoïne à visée prophylactique.
  24. Traitement par sorivudine ou des analogues chimiquement apparentés, tels que la brivudine.
  25. Patients présentant un déficit connu à la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
  26. Administration concomitante de millepertuis.
  27. Patients présentant une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Juillet 2013
Fin estimée des inclusions : Décembre 2018
Nombre de patients à inclure : 423

Informations complémentaires

Sous-étude translationnelle 1 (obligatoire pour tous les patients) : circuit EGF.
Tissu tumoral : bloc tumoral ou métastases (paraffine ou tissu congelé).
Echantillon sanguin : sang total.
Objectif principal : comparer la DDC entre les bras d’après la voie mutationnelle du statut EGF, évaluation centralisée : Groupe 1 : population “sauvage”, Groupe 2 : population “muté”.

Sous-étude translationnelle 2 (optionnelle) : angiogénèse.
Echantillon sanguin : plasma pauvre en plaquettes.
Objectif principal : comparer la DDC entre les bras en fonction des biomarqueurs VEGF.

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Hospitalier de Cannes Pierre Nouveau

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Laurence SAUDES
Investigateur principal

> Hôpital Européen Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Yves RINALDI
Investigateur principal

> CHRU de Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

Pr. Jean-François SEITZ - Hôpital de la Timone
Investigateur principal

> CHRU de Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Mohamed GASMI - Hôpital Nord
Investigateur principal

> Polyclinique La Résidence Maymard

(2B) Haute-Corse

Dr. Ahmed FRIKHA
Investigateur principal

> Centre Hospitalier Intercommunal de Toulon La Seyne-sur-mer (CHITS) - Hôpital Sainte Musse

(83) Var

Dr. Frédéric VIRET
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Benoist CHIBAUDEL

Institut Hospitalier Franco-Britannique - Levallois-Perret

Téléphone : 01 47 59 19 23

Email : Benoist.chibaudel@ihfb.org

Promoteur(s)

Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR)

Mme Malika ATTIA

Attaché(e) de Recherche Clinique

Téléphone : 01 40 29 85 06

Email : malika.attia@gercor.com.fr

Dernière mise à jour le 17 juillet 2018