NIPICOL C17-01
Intérêt de l'utilisation de l'évaluation radiologique iRECIST pour l'évaluation du taux de contrôle de la maladie (DCR) chez des patients atteint d'un cancer colorectal métastatique dMMR et/ou MSI traités avec l'association nivolumab et ipilimumab

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Comparaison du taux de contrôle de la maladie (DCR) à 12 semaines selon les critères RECIST et iRECIST (relecture centralisée).

L’évaluation des critères RECIST et iRECIST sera effectuée dans chaque centre afin de choisir la thérapie optimale (évaluation par les investigateurs).
Une évaluation centralisée selon les critères RECIST et iRESCIT sera réalisée dans le service de radiologie de l’hôpital Saint Antoine par le Pr Yves MENU.

Objectifs secondaires

Survie sans progression (PFS) selon les critères iRECIST et PFS selon les critères RECIST1.1.
Taux de réponse objectif (ORR) selon les critères iRECIST et ORR selon les critères RECIST1.1.
Survie globale (OS) et évènements indésirables grave évalués selon le NCI-CTCAE version 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
L’inclusion de DWI MRI et de l’analyse de la texture dans l’évaluation est discutable. Ces examens pourraient probablement être faits facilement le même jour sous réserve de l’approbation et l’organisation locale de chaque centre. Optionnel pour les centres de l’étude en dehors de l’hôpital Saint-Antoine ou ces examens seront obligatoirement réalisés.
Syndrome de Lynch versus cancer sporadique (avec définition Lynch et sporadique, en immunohistochimie des protéines MMR, et en cas de perte d’expression de la protéine HMLH1, mutation de BRAF et statut de méthylation) ; et/ou en cas de mutation somatique connue.
BRAF muté versus BRAF sauvage.
Expression PD1 et PDL1 : Expression ≥1% et 5% versus pas d’expression.
CD3, CD8, FOXP3 : Expression versus pas d’expression.
Recherche de l’expression des checkpoints pouvant être prédictifs de la réponse au traitement par ces molécules (PD-L1, PD-L2, PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, GAL9, and IDO) dans les échantillons tumoraux en immunohistochimie.

Résumé / Schéma de l'étude

Période d’induction (12 semaines) : Nivolumab 3 mg/kg en intraveineux (IV) pendant 60 minutes et Ipilimumab 1 mg/kg pendant 90 minutes toutes les 3 semaines.
Maintenance (40 semaines) : Nivolumab en monothérapie IV pendant 60 minutes toutes les deux semaines jusqu’à progression selon iRECIST ou jusqu’à 12 mois si pas de progression.

En cas de progression pendant la période de surveillance après les 12 mois de traitement, il sera possible de réintroduire le nivolumab à la même dose.

 

Critères d'inclusion

  1. Note d’information-consentement datée et signée par le patient avec volonté et aptitude à adhérer aux requis du protocole.
  2. Pour les patientes en âge de procréer, test de grossesse négatif dans les 7 jours avant de commencer le traitement de l’étude.
  3. Les hommes et les femmes sont tenus d'utiliser une méthode de contraception fiable et adaptée pendant l'étude.
  4. Adénocarcinome du colon et/ou du rectum histologiquement documenté.
  5. Patient en mesure de réaliser toutes les visites programmées, de se conformer au calendrier de prise du traitement, aux prises de sang, aux biopsies et autres exigences du protocole.
  6. Résultat de l’expression de l’instabilité des microsatellites (par immunohistochimie et / ou par réaction en chaine par polymérase (PCR) :
    1. Le statut MMR et/ ou MSI pourra être déterminée en amont du screening selon la technique réalisée dans chaque centre : en immunohistochimie avec deux (anti-MLH1 et anti-MSH2) ou quatre anticorps (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 et anti-PMS2) et / ou par réaction en chaîne par polymérase (PCR).
    2. En immunohistochimie, la perte de l’expression MLH1 (+/- PMS2), ou MSH2 (+/- MSH6) ou PMS2 seul est nécessaire pour l'inclusion (dMMR).
    3. Pour la PCR, la PCR pentaplex (BAT25, BAT26, NR21, NR24 et NR27) est recommandé. Les échantillons de tumeurs présentant une instabilité 0, 1 ou ≥2 marqueurs sont identifiés comme microsatellite stable, MSI-low et MSI-H, respectivement. Seuls les patients présentant une instabilité ≥ 2 marqueurs (MSI-H) seront inclus dans l'étude. L'accord du GERCOR sera obligatoire pour inclure un patient.
    4. Le GERCOR vérifiera le dossier de chaque patient pour confirmer le statut dMMR / MSIH du patient avant l'inclusion (fax anonyme des résultats). La confirmation de l’inclusion d'un patient sera immédiatement envoyée par email à l’investigateur).
  7. Age ≥ 18 ans.
  8. Indice de performance ECOG (PS) 0-1.
  9. Progression pendant ou après traitement ou toxicités ou présentant des contre-indications aux thérapies standards approuvées pour la maladie métastatique qui doit inclure au moins :
    1. Des fluoropyrimidine, de l’oxaliplatine et de l’irinotecan.
    2. Traitement anti-EGFR si RAS et RAF sauvage et anti-VEGF.
  10. Bilan hématologique : Neutrophiles (ANC) ≥ 1.5x109/L. Plaquettes ≥ 100x109/L. Hémoglobine ≥ 9g/dL.
  11. Fonction rénale adéquate : créatinine sérique < 150µMol..
  12. Fonction hépatique adéquate : bilirubine sérique ≤ 1.5 x LSN, phosphatase alcaline < 5 x LNS, alanine aminotransferase (ALAT) et aspartame aminotransferase (ASAT) ≤ 3.0x LSN (≤ 5.0x LSN pour les patients avec des métastases hépatiques).
  13. Patients affiliés à un régime de sécurité sociale (y compris la CMU).
  14. Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1. Les patients avec des lésions qui ont précédemment été irradiées pourront être inclus si les lésions progressent clairement et qu’elles deviennent mesurables.
  15. Patients acceptant l’utilisation du matériel biologique issue de la tumeur ou de métastases lors d’une biopsie ou d’une chirurgie pour l’étude de l’expression de PDL-1 et des autres biomarqueurs.
  16. Au moins une lésion mesurable ou évaluable d’après un CT-scan ou IRM datant de moins de 28 jours avant le début du traitement.
  17. Pas de contre-indication à l’injection de produit de contraste iodé pendant les scanners.

Critères de non-inclusion

  1. Thérapie anti-tumorale concomitante non planifiée (ex : chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie).
  2. Toxicité non résolue de grade supérieur à 1 selon NCI-CTCAE v4.03, attribué à tous les traitements antérieurs.
  3. Traitement par tout autre médicament pour essai clinique pris dans les 28 jours avant l’inclusion dans l’étude.
  4. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précèdent le début du traitement de l’étude.
  5. Autre maladie grave non maligne non contrôlée (incluant les infections actives).
  6. Antécédent d’autre tumeur maligne, ou concomitante, sauf si : carcinome in-situ du col utérin traité de façon adéquate, cancers squameux ou basocellulaires de la peau, cancer en rémission complète > 5ans.
  7. Femmes enceintes ou allaitant.
  8. Antécédents de maladies auto-immunes connues, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux systémique, arthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome antiphospholipidique, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.
    1. Remarque : les patients ayant une hypothyroïdie d’origine auto-immune nécessitant seulement une hormonothérapie de remplacement pourront être éligibles.
    2. Remarque : les patients ayant un diabète de type 1 contrôlé par insuline pourront être éligibles.
  9. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (incluant pneumonie), pneumopathie chimio-induite, pneumopathie organisée (i.e., bronchopathie obstructive,) ou pneumopathie active lors de l’imagerie de screening.
  10. Infection connue au VIH.
  11. Infection connue en cours par le virus de l’hépatite B (HBV, défini par la présence d’antigène positif [HBsAg] test avant la randomisation) ou par le virus de l’hépatite C virus (HCV).
    1. Remarque : Les patients ayant une infection par le VHB par le passé ou une infection au VHB résolue (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un anticorps positif contre l'anticorps anti-antigène de l'hépatite B) sont éligibles.
    2. Remarque : Les patients positifs pour l'anticorps contre le VHC ne sont éligibles que si le test de la réaction en chaîne par polymerase(PCR) est négatif pour l'acide ribonucléique du VHC (ARN).
  12. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les quatre semaines précédant le début du traitement ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué serait requis pendant le reste de l'étude.
  13. Traitement antérieur par des agonistes CD137, des anticorps thérapeutiques anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents de ciblage par voie.
  14. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine-2) dans les quatre semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon le cas le plus court, avant le début du traitement d'entretien.
  15. Antécédent de greffe d’organe antérieure, y compris l’allogreffe de cellules souches.
  16. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les agents de prednisone, dexaméthasone, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de maintenance ou l'exigence de prise d'immunosuppresseur systémique pendant le reste de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénaliennes supérieurs à 10 mg d'équivalents de prednisone quotidiens sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Remarque : Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus et à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour des nausées) peuvent être inclus dans l'étude après discussion et approbation par le médecin du GERCOR.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Décembre 2017
Fin estimée des inclusions : Décembre 2018
Nombre de patients à inclure : 57

Informations complémentaires

Les études translationnelles obligatoires pour tous les patients : tissu tumoral, echantillons sanguins, echantillons de selles.

Etablissement(s) participant(s)

> Institut Sainte-Catherine (ISC)

(84) Vaucluse

Dr. Laurent MINEUR
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Pr. Thierry ANDRE

Hôpital Saint Antoine - AP-HP

Dernière mise à jour le 20 juillet 2018