IFCT-1301 - SAFIR02 Lung
Evaluation de l'efficacité de la génomique à haut débit comme outil de décision thérapeutique pour les patients porteurs d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Evaluer si un traitement basé sur les analyses moléculaires à haut débit (CGH array, séquençage à haut débit) améliore la survie sans progression comparé au traitement de maintenance standard chez les patients porteurs d’un CBNPC métastatique.

Objectifs secondaires

Comparer la survie globale.
Comparer les taux de réponse et le changement de taille de la tumeur.
Evaluer les toxicités.
Evaluer l’efficacité (taux de réponse, survie sans progression, survie globale) de chaque traitement ciblé.
Corréler les mécanismes moléculaires chez les patients avec les critères d’efficacité (taux de réponse, survie globale et survie sans progression).

Résumé / Schéma de l'étude

Les patients stables ou en réponse à la fin de la chimiothérapie seront randomisés selon :
Bras A « génomique » : maintenance guidée par l’analyse génomique. Le traitement sera sélectionné parmi une liste de 6 traitements bioguidés : AZD2014, AZD4547, AZD5363, AZD8931, Sélumétinib, Vandétanib.
Bras B « non génomique » : maintenance non guidée par l’analyse génomique (Pémétrexed pour les non épidermoïdes et Erlotinib pour les épidermoïdes).

Critères d'inclusion

Phase de sélection :

  1. Patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules métastatique histologiquement prouvé.
  2. Rechute métastatique ou stade IV au diagnostic.
  3. Pas de mutation activatrice d’EGFR ou de translocation d’ALK.
  4. Patients avec une tumeur primitive ou des métastases pouvant être biopsiées, à l’exception des métastases osseuses.
  5. Age > 18 ans.
  6. Performance Status OMS 0/1.
  7. Patient chimionaïf ou recevant actuellement une 1ère ligne de chimiothérapie à base de platine avec un maximum de 2 cycles au moment de la biopsie.
  8. Pas de progression tumorale observée avec la ligne de traitement en cours.
  9. Présence de lésion cible mesurable selon les critères RECIST 1.1.
  10. Note d’information et consentement éclairé daté et signé avant la réalisation de toutes procédures, prélèvements et analyses spécifiques à l’étude.
  11. Les patients doivent être couverts par un régime de sécurité sociale.


Phase de traitement :

  1. Patients qui répondent toujours aux critères d’inclusion de la phase de sélection (à l’exception des critères 4 et 7).
  2. Anomalie moléculaire comme listé dans le protocole.
  3. Age > 25 ans pour les patients susceptibles de recevoir le traitement AZD4547.
  4. Pas de progression de la tumeur observée avec la ligne actuelle de traitement.
  5. Période de wash-out de 28 jours minimum, depuis l’administration de la dernière chimiothérapie ou du traitement biologique, avant la randomisation.
  6. Les patients susceptibles de procréer, doivent accepter d’utiliser un moyen de contraception efficace, pratiquer des méthodes adéquates de contrôle des naissances pendant toute la durée du traitement, commençant 2 semaines avant la 1ère prise du médicament expérimental et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement à l’étude.
  7. Les femmes non stériles en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant l’inclusion et/ou un test de grossesse urinaire 72 heures avant l’administration du traitement à l’étude.
  8. Les femmes allaitantes doivent arrêter l’allaitement avant la 1ère administration du produit à l’étude et jusqu’à 3 mois après la dernière dose.

Critères de non-inclusion

Phase de sélection :

  1. Participation à un autre essai clinique avec un produit expérimental durant les 30 derniers jours.
  2. Compression médullaire et/ou métastases cérébrales symptomatiques ou progressives (sauf si asymptomatiques ou traitées et stables en l’absence de stéroïdes au cours des 30 derniers jours précédant le début du traitement à l’étude).
  3. Métastases osseuses comme seul site biopsiable.
  4. Coagulation anormale contre indiquant la biopsie.
  5. Incapacité à avaler des comprimés.
  6. Trouble majeur de l’absorption intestinale.
  7. Toxicités de grade > 2 des traitements anti-cancéreux antérieurs à l’exception de l’alopécie.
  8. Fonctions hématopoïétique ou d’organe altérées comme indiqué par les critères suivants :
    1. Polynucléaires neutrophiles < 1.5 x 109/L.
    2. Plaquettes < 100 x 109/L.
    3. Hémoglobine < 90 g/L.
    4. ALAT/ASAT > 2.5 x LSN en l’absence de métastase ou > 5 en présence de métastases hépatiques.
    5. Bilirubine > 1.5 x LSN.
    6. Clairance de la créatinine ≤ 50mL/min (mesurée ou calculée selon la formule Cockroft et Gault).
    7. Sodium, magnésium, calcium et phosphate > LSN.
    8. Potassium < 4 mmol/L.
  9. Un des critères cardiaques suivants :
    1. Toutes anomalies cliniquement significatives du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l’ECG au repos.
    2. Tout facteur augmentant le risque de prolongation du QTc ou événements arythmiques tels que : insuffisance cardiaque, hypokaliémie, torsades de pointes, syndrome du QT long congénital, histoire familiale de syndrome de QT long ou mort subite inexpliquée à moins de 40 ans ou prise concomitante de médicament connu pour allonger l’intervalle QT.
    3. Existence d’une des interventions ou conditions suivantes dans les 12 derniers mois : pontage coronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 2 (NYHA).
    4. Hypertension non contrôlée (PA ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical).
    5. Angine non contrôlée (grade II-IV selon la Société Canadienne de Cardiologie malgré un traitement médical).
    6. Antécédent ou existence d’une cardiomyopathie.
    7. Torsades de pointes dans les 12 mois avant l'inclusion.
  10. Antécédents de maladie interstitielle pulmonaire, maladie interstitielle médicamenteuse, pneumopathie radique nécessitant un traitement stéroïdien ou existence de signes cliniques de maladie interstitielle pulmonaire.
  11. Antécédents ou existence d’autres cancers dans les 5 dernières années, sauf cancers utérin in situ, et cancers de la prostate et carcinomes cutanés des cellules basales ou épidermoïdes traités.
  12. Existence d’une maladie systémique non contrôlée sévère (hypertension, diathèses hémorragiques, ou hépatites B, C, HIV).
  13. Anomalies cliniques significatives du métabolisme du glucose définiées comme : diagnostic de diabètes mellitus (sucré) type I ou II (non contrôlé), HbA1C ≥ 8% (64 mmol/mol) lors de la randomisation, glycémie à jeun ≥ 7 mmol/L (126 mg/dL) (à jeun = pas de prise alimentaire dans les 8 heures précédant l’analyse).
  14. Diagnostic d’acné rosacée, de psoriasis sévère ou d’eczéma atopique sévère.
  15. Traitement préalable aux anthracyclines ou à la mitoxantrone avec des doses cumulatives supérieures à 360 mg/m² pour la doxorubicine, 720 mg/m² pour l’épirubicine, ou 72 mg/m² pour la mitoxantrone.
  16. Antécédent d'infection ou d'inflammation ophtalmologique, de maladie dégénérative, d’une atteinte oculaire ou chirurgie de la cornée dans les 3 derniers mois, de maladie de la surface oculaire cliniquement significative, antécédent ou présence d'une rétinopathie séreuse centrale ou d’occlusion veineuse rétienne, de pression intraoculaire > 21 mmHg, ou un glaucome non stable.
  17. Femmes enceintes.
  18. Antécédents d’AVC hémorragique ou thrombotique, AIT ou autres saignements du système nerveux central.
  19. Maladie rénale telle qu’une glomérulonéphrite, un syndrome néphrotique, un syndrome de Fanconi, une acidose tubulaire rénale.
  20. Toute condition pour laquelle la participation du patient au protocole présenterait un risque ou qui ne permettrait pas de respecter les exigences du protocole selon l’investigateur.
  21. Individus privés de liberté ou placés sous l’autorité d’un tuteur.
 

Phase de traitement :

  1. Absence d’identification d’altération génomique ciblée pendant la phase de sélection (soit due à l’absence d’anomalie tumorale soit due à l’inéligibilité des échantillons pour les analyses génomiques).
  2. Espérance de vie < 3 mois.
  3. Reprise des critères de non-inclusion de la phase de sélection suivants : 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 19, 20 et 21.
  4. Chirurgie majeure dans les 30 jours (sauf mise en place d’un accès vasculaire) et chirurgie mineure dans les 2 semaines précédant la randomisation dans l’étude.
  5. Toxicités de grade ≥ 2 des traitements anti-cancéreux antérieurs à l’exception de l’alopécie.
  6. Progression de la maladie ou toxicité ayant conduit à l’interruption de la chimiothérapie à base de platine avant la fin des 4 cycles de chimiothérapie ou progression de la maladie survenant antre la fin de la chimiothérapie et la randomisation.
  7. Patients ayant reçu une thérapie ciblée de la même classe que les traitements expérimentaux dans les 30 derniers jours.
  8. Fonctions hématopoïétique ou d’organe altérées comme indiqué par les critères suivants :
    1. Polynucléaires neutrophiles < 1.5 x 109/L.
    2. Plaquettes < 100 x 109/L.
    3. Hémoglobine < 90 g/L.
    4. ALAT/ASAT > 2.5 x LSN en l’absence de métastase ou > 5 en présence de métastases hépatiques.
    5. Bilirubine > 1.5 x LSN.
    6. Clairance de la créatinine ≤ 50mL/min (mesurée ou calculée selon Cockroft et Gault).
    7. Sodium, magnésium, calcium et phosphate > LSN.
    8. Potassium < 4 mmol/L.
  9. L’un des critères cardiaques additionnels suivants :
    1. Un intervalle QT corrigé (QTc) moyen au repos > 480 msec (ou QTcF > 450 msec) obtenu à partir de 3 ECG consécutifs.
    2. LVEF < 55% (MUGA ou ECG).
  10. Les patients prenant des médicaments connus comme des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés ou des substrats du cytochrome P450 sont non éligibles si ces traitements ne peuvent être substitués dans les 14 jours précédant la 1ère administration du traitement à l’étude (à l’exception de ceux pour lesquels la période de wash-out minimum est plus longue comme la Fluoxétine et Phénobarbital : 5 semaines, Rifabutine : 3 semaines et Amiodarone : 27 semaines).
  11. Tout facteur de croissance (G-CSF, GM-CSF) pris dans les 2 semaines avant de recvoir le traitement expérimental.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Avril 2014
Fin estimée des inclusions : Octobre 2018
Nombre de patients : 620

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Josiane OTTO
Investigateur principal

> CHRU de Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

Pr. Fabrice BARLESI - Hôpital Nord
Investigateur principal

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Anne MADROSZYK
Investigateur principal

> Centre Hospitalier Intercommunal de Toulon La Seyne-sur-mer (CHITS) - Hôpital Sainte Musse

(83) Var

Dr. Clarisse AUDIGIER-VALETTE
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Pr. Jean-Charles SORIA

Gustave Roussy - CLCC Villejuif

Téléphone : 01 42 11 43 39

Promoteur(s)

UNICANCER

Mme Marta JIMENEZ

Téléphone : 01 44 23 55 58

Email : m-jimenez@unicancer.fr

Dernière mise à jour le 19 septembre 2017