PEACE III - EORTC 1333
Étude multicentrique randomisée de phase III comparant l’enzalutamide et la combinaison de Ra-223 et d’enzalutamide chez les patients atteints de cancer de la prostate avec des métastases osseuses résistant à la castration asymptomatique ou modérément symptomatique

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

L’ objectif principal de l’étude est d’évaluer si la combinaison d’enzalutamide et de Ra223 améliore la survie sans progression radiologique (rPFS1) par rapport à l’enzalutamide seul chez les patients atteints de cancer de la prostate avec des métastases osseuses résistant à la castration (CPRC).

Critères d'inclusion

Principaux critères d'inclusion :

  1. Diagnostic d’adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement.
  2. Asymptomatique ou modérément symptomatique (défini par l’absence d’opioïdes et par le score sur l’échelle du Brief Pain Inventory score : à la question #3 de la version courte, la douleur la plus forte doit être < 4).
  3. Métastases osseuses avec ≥ 2 métastases osseuses (zones ambiguës d’hyperfixation à la scintigraphie osseuse au 99mTC, qui doivent être confirmées par TDM ou IRM) avec ou sans métastases lymphatiques supplémentaires. Les patients qui présentent des métastases viscérales ne sont pas admis.
  4. Dans les centres français, les patients ne doivent pas subir un scanner TEP/TDM pour réévaluer le cancer de la prostate, utilisant un produit de contraste tels que le 18F-FDG, le 18F-fluoride, le 18Ffluorocholine ou un ligand PSMA (un antigène de membrane spécifique de la prostate) ou autre.
  5. CPRC en progression selon les critères du PCWG3 (Prostate Cancer Working Group 3), c’est-à-dire :
    1. Pour les patients dont la progression de la maladie se manifeste uniquement par une augmentation du taux de PSA, il est nécessaire de documenter les augmentations consécutives de PSA à des intervalles d’au moins une semaine, avec la dernière valeur ≥ 2 ng/ml.
    2. Pour les patients dont la progression de la maladie se manifeste au niveau des os, quelle que soit la progression par augmentation du taux de PSA, les directives du PCWG3 requièrent l’apparition d’au moins 2 nouvelles lésions. Les résultats ambigus doivent être confirmés par des méthodes d’imagerie autres qu’une scintigraphie osseuse (TDM ou IRM, par exemple).
    3. Pour les patients dont la progression de la maladie se manifeste au niveau de sites ganglionnaires, quelle que soit la progression par augmentation du taux de PSA, le PCWG3 requiert une progression conforme aux critères RECIST 1.1.
  6. Traitement par suppression androgénique en cours, par agoniste ou antagoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante, ou orchidectomie bilatérale.
  7. Absence de métastases du système nerveux central connues ou de tumeur leptoméningée étendue.


État des patients :

  1. Les patients doivent être âgés d’au moins 18 ans.
  2. Indice de performance de l’OMS 0-1.
  3. Indice de Charlson ≤ 3.
  4. Taux de testostérone sérique après castration < 50 ng/dL.
  5. Biochimie et hématologie :
    1. Fonction adéquate de la moelle osseuse (numération absolue de neutrophiles ≥ 1,5 109/L, plaquettes ≥100 109/L et hémoglobine ≥ 10.0 g/dl).
    2. Taux de bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN de l’institution, sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert ≤ 5,0 x LSN.
    3. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN.
    4. Créatinine ≤ 1,5 x LSN.
    5. Albumine > 25 g/L.
  6. Fonction cardiaque normale selon les normes locales, mesurée par un ECG à 12 dérivations (enregistrement des 12 dérivations standardisé et complet).
  7. Pas de maladie cardiovasculaire significative, notamment :
    1. Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant la sélection.
    2. Angine de poitrine non contrôlée moins de 3 mois avant la sélection.
    3. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA), ou patients avec des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la classification NYHA par le passé, sauf si un échocardiogramme réalisé lors de la sélection ou un scan MUGA effectué moins de 3 mois avant la sélection montre une fraction d’éjection du ventricule gauche ≥ 45 %.
    4. Antécédents d’arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
    5. Antécédents de bloc cardiaque de deuxième/troisième degré de type Mobitz II sans stimulateur cardiaque permanent en place.
    6. Hypertension non contrôlée, mesurée par une pression artérielle systolique au repos > 170 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 105 mmHg lors de la sélection.
    7. Hypotension, mesurée par une pression artérielle systolique < 86 mmHg lors de la sélection.
    8. Bradycardie, mesurée par un rythme cardiaque < 45 battements par minute à l’ECG réalisé lors de la sélection ou de l’examen physique.
  8. Capacité à avaler le médicament à l’étude et à respecter les exigences de l’étude.
  9. Les participants qui ont des partenaires en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception adaptés, tels que définis par l’investigateur, pendant toute la durée du traitement à l’étude et pendant au moins 3 mois après l’administration de la dernière dose d’enzalutamide et 6 mois après l’administration de la dernière dose de Ra223. Pour être jugé efficace, un moyen de contraception doit correspondre à un taux d’échec faible (taux d’échec inférieur à 1% par an) lorsqu’il est utilisé de manière systématique et approprié.
  10. Avant la randomisation du patient, celui-ci doit attester par écrit de son consentement éclairé, en vertu des BPC-ICH et des réglementations nationales/locales.
  11. Un consentement spécifique doit être fourni pour la participation aux projets de recherche translationnelle.


Traitements antérieurs ou concomitants :

  1. Traitement antérieur par docétaxel autorisé dans les conditions suivantes : commencé dans un délai de 4 mois après le début de la TSA chez les patients nouvellement diagnostiqués métastatiques ou chez les patients à cancer localisé à haut risque, administré pour 6 cycles maximum et progression vers un cancer de la prostate résistant à la castration plus de 6 mois après la dernière dose de docétaxel. Remarque : les patients qui ont reçu du docétaxel pour leur CPRC sont exclus.
  2. Aucun traitement antérieur par enzalutamide ou Ra223.
  3. Aucun traitement antérieur ou concomitant par inhibiteurs de Cyp17 (abiratérone, orteronel) et kétoconazole.
  4. Un traitement antérieur par bicalutamide, flutamide, prednisone ou dexaméthasone est autorisé s’il a été arrêté au moins 4 semaines avant la randomisation.
  5. Aucune radiothérapie externe de l’hémicorps réalisée antérieurement. Les patients qui ont passé d’autres types de radiographie externe antérieure sont éligibles à condition que la fonction de la moelle osseuse soit évaluée et réponde aux exigences du protocole pour l’hémoglobine, la numération absolue de neutrophiles et les plaquettes.
  6. Aucun traitement antérieur avec d’autres radionucléides (par exemple, strontium-89, samarium-153, rhénium-186 ou rhénium188).
  7. Pas de participation à d’autre essai thérapeutique impliquant un médicament expérimental.
  8. Aucun traitement anticancéreux (sauf TSA) ni traitement par un autre agent expérimental dans les 4 semaines précédant la randomisation.
  9. Les patients sous bisphosphonates ou dénosumab sont éligibles s’ils ont reçu une dose stable pendant au moins 4 semaines avant la randomisation (ces traitements peuvent ensuite être poursuivis pendant la durée de l’étude).
  10. Pas d’hypersensibilité connue aux composés liés à l’enzalutamide ou au Ra223.

 

Critères de non-inclusion

  1. Antécédent de tumeur maligne autre qu’un adénocarcinome de la prostate (sauf pour les patients atteints de carcinome basocellulaire, d’un carcinome épidermoïde, d’un carcinome in situ ou d’un cancer superficiel de la vessie de bas grade) ou si le patient n’a pas développé de tumeur maligne pendant une période de 3 ans avant la randomisation.
  2. Antécédent de crise d’épilepsie, y compris de convulsions fébriles, de perte de conscience ou d’accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant la randomisation, OU toute pathologie pouvant prédisposer aux crises d’épilepsie (par exemple, antécédents d’AVC, malformation artério-veineuse cérébrale, traumatisme crânien avec perte de conscience ayant nécessité une hospitalisation).
  3. Les médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène ou allonger l’intervalle QT ne sont pas autorisés.
  4. Intervention chirurgicale majeure au cours des 4 semaines précédant le traitement.
  5. Abus d’alcool ou de drogues.
  6. Maladie ou pathologie grave, notamment et de façon non limitative :
    1. Toute infection ≥ grade 2 (NCI-CTCAE, v4).
    2. Trouble gastro-intestinal ayant une incidence sur l’absorption (par exemple, gastrectomie ou ulcère gastro-duodénal actif).
    3. Maladie de Crohn ou colite ulcéreuse.
    4. Dysplasie médullaire.
    5. Incontinence fécale.
    6. Affection engageant le pronostic vital sans rapport avec le cancer.
  7. Maladie qui, de l’avis de l’investigateur, empêche la participation du patient à l’étude.
  8. Toute circonstance psychologique, familiale, sociale ou géographique représentant une entrave potentielle au respect du protocole de l’étude et du calendrier de suivi ; de telles circonstances doivent être abordées avec le patient avant son inscription à l’essai.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Octobre 2015
Fin estimée des inclusions : Novembre 2019
Nombre de patients à inclure : 560

Informations complémentaires

Recherche translationnelle optionnelle : Dans cette étude, il est prévu d’analyser les échantillons de sérum et d’urine prélevés au début, pendant et après le traitement sur les patients recrutés dans l’étude pour identifier d’éventuels biomarqueurs osseux ayant une valeur pronostique et prédictive des résultats (survie sans progression et survie globale) et pour identifier une signature protéinique à partir d’échantillons de sérum.

Etablissement(s) participant(s)

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Coordonnateur(s)

Dr. Silke GILLESSEN

Cantonal Hospital of St. Gallen - Suisse

Promoteur(s)

European Organisation for Research and Treatment of Cancer - (EORTC)

Mme Evelien NOLLET

Chef de Projet

Email : evelien.nollet@eortc.be

Dernière mise à jour le 23 octobre 2017