TOPNIVO - ORL 09
Étude de tolérance du Nivolumab chez des patients porteurs d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN), en rechute et/ou métastatique, et réfractaires aux sels de platine

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Estimer la fréquence des effets indésirables d’intérêt (EII) de grade élevé (grade 3 - 5 selon le CTCAE v4.0).

Objectifs secondaires

Caractériser le type et la résolution des EII de grade élevé chez les patients recevant du nivolumab en monothérapie (délai de survenue, délai de résolution, traitement immuno-modulateur concomitant nécessaire ou de substitution hormonale, nécessité d'un arrêt du traitement temporaire ou définitif).
Estimer le taux d'EII de bas grade (grade 1-2).
Estimer l'efficacité du nivolumab en termes de survie globale (SG) et de survie sans progression (SSP) chez tous les patients traités et dans tous les sous-groupes prédéfinis.
Estimer le Taux de Réponse Objective (TRO) évalué par l'investigateur /radiologue du centre pendant le traitement au nivolumab chez tous les patients traités et dans tous les sous-groupes prédéfinis, en utilisant RECIST 1.1 et iRECIST.
Évaluer la proportion de pseudo-progression pour toute la population de l'essai et dans les sous-groupes prédéfinis.
Étudier les marqueurs biologiques et radiologiques de réponse ou de progression.

Résumé / Schéma de l'étude

Le nivolumab dans cette étude sera administré toutes les 2 semaines à la dose de 3 mg/kg, en perfusion de 30 minutes (± 5 minutes);  jusqu'à 12 cycles (1 cycle = 28 jours = 2 injections de Nivolumab).

Critères d'inclusion

  1. Hommes et femmes adultes ≥ 18 ans.
  2. Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (cavité orale, pharynx, larynx) confirmé histologiquement, en rechute et/ou métastatique de stade III/IV et n’étant pas éligibles à des thérapies local es à visée curative (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie).
  3. Patients présentant un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2.
  4. Pour les carcinomes épidermoïdes de l'oropharynx, statut HPV p16 connu et documenté (positif ou négatif).
  5. Progression tumorale ou rechute après traitement par platine en traitement adjuvant ( c’est -à-dire avec radiothérapie après chirurgie ), en traitement principal (avec radiothérapie), ou en situation de rechute ou métastatique. Dans les 2 premières situations (adjuvant ou traitement principal), la rechute doit être survenue dans les 6 mois suivant la dernière dose de platine. La progression clinique après un traitement par platines permet l'inclusion et est définie comme la progression d’une lésion d'au moins 10 mm en taille (par ex. lésion cutanée superficielle selon RECIST 1.1) ou une lésion qui a été visualisée, mesurée et photographiée et qui a progressé.
  6. Maladie mesurable par scanner ou IRM selon les critères RECIST 1.1.
  7. La radiothérapie curative antérieure doit avoir été terminée au moins 4 semaines avant l'administration du traitement à l'étude. La radiothérapie palliative focale antérieure doit avoir été terminée au moins 2 semaines avant l'administration du traitement à l'étude.
  8. Les doses immunosuppressives de médicament systémique, comme des stéroïdes ou des stéroïdes topiques absorbés (doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) doivent être interrompues au moins 2 semaines avant l'administration du traitement à l'étude.
  9. Les patients présentant des métastases cérébrales seront éligibles s'ils sont : asymptomatiques, ne présentent pas d'œdème, ne sont pas sous corticostéroïdes, ont été traités et s'il n'existe pas de preuve de progression par imagerie à résonance magnétique (sauf en cas de contre-indication, auquel cas une TDM est acceptable) pendant au moins 4 semaines après la fin du traitement.
  10. Les paramètres biologiques initiaux doivent respecter les critères suivants et doivent être obtenus dans les 7 jours précédant la première administration de traitement :
  11. Leucocytes ≥ 2 000 /mm3.
  12. Neutrophiles polynucléaires ≥ 1,5 x 109/L.
  13. Plaquettes ≥ 75 x 109/L.
  14. Hémoglobine ≥ 8,0 g/mL.
  15. ALAT/ASAT ≤ 3,0 x LSN en l'absence de métastases au foie ou ≤ 5 x LSN en présence de métastases au foie.
  16. Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf Syndrome de Gilbert : ≤ 3,0 mg/dL).
  17. Clairance de la créatinine ≥ 4 0 mL /min (mesurée ou calculée par la formule de Cockroft et Gault) ou créatinine sérique ≤ 2,0 x LSN .
  18. Les niveaux de calcium sont normalisés et maintenus dans les limites normales pour l'inclusion dans l'étude et pendant le traitement. Une prise en charge médicale pour maintenir le niveau du calcium pourra être mise en place si nécessaire. Remarque : la normalité du taux de calcium pourra être basée sur le taux de calcium ionisé ou le taux de calcium corrigé selon le taux d’albumine.
  19. Les patients ayant un taux initial de magnésium < 0,5 mmol/L (1,2 mg/dL) peuvent recevoir une supplémentation en magnésium, mais doivent continuer à recevoir en prophylaxie une injection hebdomadaire de magnésium ou une supplémentation orale en magnésium (par ex. en oxyde de magnésium) à la discrétion de l'investigateur.
  20. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace ou d'avoir recours à des méthodes adéquates de contrôle de procréation ou de pratiquer une abstinence totale, 14 jours avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement, et pendant au moins 31 semaines (≈ 7 mois) pour les hommes et 23 semaines (≈ 5 mois) pour les femmes après la dernière dose du traitement à l'étude. Seuls les hommes atteints d'azoospermie et les femmes en âge de procréer mais n’ayant pas de relations hétérosexuelles sont dispensés de contraception.
  21. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures précédant la première dose.
  22. Les femmes qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose.
  23. Un consentement éclairé écrit, signé et daté, doit être fourni avant toute procédure, prélèvements et analyse s spécifique s à l'étude.
  24. Les patients doivent bénéficier d'une couverture sociale.

Critères de non-inclusion

  1. Les patients atteints de carcinomes en rechute et/ou métastatiques du nasopharynx et des glandes salivaires confirmés histologiquement, de carcinome épidermoïde de localisation primitive inconnue ainsi que de lésions dont les histologies sont non-squameuses (par ex. mélanome mucosique ) ne sont pas incluables.
  2. Toute affection grave ou non contrôlée qui, selon l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude, réduire la capacité du sujet à recevoir le traitement du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l' étude.
  3. Autre cancer actif dans les 3 années précédant l’inclusion dans l’essai, à l’exception des cancers traités localement apparemment guéris, comme les cancers cutanés spino ou basocellulaires, les cancers superficiels de la vessie ou les cancers in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
  4. Patients souffrant d'une maladie auto-immune connue, active ou suspectée. Les patients souffrant d'un vitiligo, d'un diabète de type 1, d’un hypothyroïdisme d’origine auto-immune nécessitant seulement une hormonothérapie de remplacement, d'un psoriasis ne nécessitant pas de traitement ou d’affections à faible risque de récurrence en l’absence d'un facteur déclencheur externe restent toutefois éligibles.
  5. Patients présentant une pathologie nécessitant une corticothérapie systémique (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent ) ou une immunosuppression dans les 14 jours précédant la première administration du traitement à l'étude. Les stéroïdes topiques inhalés ou administrés dans le cadre d’une hormonothérapie de substitution > 10 mg par jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
  6. Les patients ayant reçu un traitement antérieur par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de signalisation ou de contrôle correspondantes).
  7. Les patients recevant des traitements anticancéreux doivent les interrompre au moins 2 semaines avant la première administration du traitement à l'étude. La radiothérapie focale palliative et les doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques, sauf l'organothérapie de substitution (hydrocortisone et fludrocortisone) doivent être interrompues au moins 2 semaines avant l'administration du traitement à l'étude.
  8. Toutes les toxicités attribuées au traitement anticancéreux antérieur autres que l'alopécie et la fatigue doivent être ramenées au grade 1 (NCI CTCA E version 4) ou à l’état initial avant de débuter l'administration du traitement à l'étude. Les sujets présentant des toxicités attribuées à un traitement anticancéreux systémique précédent , et pour lesquelles une résolution n’est pas attendue ou avec des séquelles sur le long terme, telles que la neuropathie après traitement à base de platines, peuvent être inclus.
  9. Les patients présentant une infection connue par VIH, ou antécédent connu de SIDA.
  10. Les patients présentant des résultats positifs au virus de l'hépatite B ou au virus de l'hépatite C indiquant une infection active ou chronique.
  11. L'utilisation de vaccins non oncologiques contenant un virus vivant pour la prévention de maladies infectieuses dans les 4 semaines précédant l'administration du traitement à l'étude. L'utilisation du vaccin inactivé contre la grippe saisonnière (Fluzone®) est autorisée.
  12. Les problèmes médicaux connus ou sous-jacents (par ex. un problème associé à une diarrhée ou à une diverticulite aiguë) qui, selon l'avis de l'investigateur, rendraient dangereuse l'administration du traitement à l'étude pour le patient ou gêneraient l'interprétation de la détermination de la toxicité ou des événements indésirables.
  13. Les antécédents de crises convulsives non contrôlées, de troubles du système nerveux central ou de trouble psychiatrique jugés par l'investigateur comme étant cliniquement significatifs, empêchant le consentement éclairé ou interférant avec l'observance de la prise orale du traitement (le cas échéant).
  14. Le refus de fournir un consentement éclairé écrit, le refus de participer ou l'incapacité à respecter le protocole pendant la durée de l'étude.
  15. Les individus privés de liberté ou placés sous l'autorité d'un tuteur.
  16. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique dans les 28 jours précédant la première administration du traitement à l’étude et pendant la période de traitement.
  17. Antécédent ou présence d’une pneumopathie inflammatoire symptomatique.
  18. Antécédent de transplantation d’organe, y compris l’allogreffe de cellules souches.
  19. Infection sévère nécessitant un traitement antibiotique par voie parentérale.
  20. Tuberculose active.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Juillet 2017
Fin estimée des inclusions : Juin 2019
Nombre de patients à inclure : 173

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Esma SAADA -BOUZID
Investigateur principal

Email :

> AP-HM - Centre Hospitalier Universitaire de la Timone

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Sébastien SALAS
Investigateur principal

> Institut Sainte-Catherine (ISC)

(84) Vaucluse

Dr. Clémence TOULLEC
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Caroline EVEN

Gustave Roussy - CLCC Villejuif

Promoteur(s)

UNICANCER

Mme Jessy DELAYE

Chef de Projet

Téléphone : 01 44 23 55 77

Email : j - delaye@unicancer.fr

Dernière mise à jour le 06 août 2018