PRIMA
Étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, évaluant le traitement d'entretien par niraparib chez des patientes atteintes d’un cancer de l'ovaire avancé avec défaut de recombinaison homologue (HRD-positif) ayant répondu à une chimiothérapie de première ligne à base de platine

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité du niraparib par rapport au placebo en traitement d'entretien chez des patientes présentant un cancer de l'ovaire de stade III ou IV (y compris cancers de la trompe de Fallope et cancers péritonéaux) associé à une déficience de la recombinaison homologue (tumeur HRD-positive) et réponse complète (RC) ou partielle (RP) après une chimiothérapie de première intention à base de platine ; l'efficacité sera évaluée d'après la prolongation de la survie sans progression (SSP).

Objectifs secondaires

Évaluer d'autres mesures du bénéfice clinique du niraparib comparativement au placebo en traitement d'entretien, comme la survie globale (SG), les résultats rapportés par les patientes (PRO, patient-reported outcomes), le délai de progression de l'antigène tumoral CA-125 et le délai de progression sous le traitement anticancéreux suivant (SSP2).
Évaluer la tolérance et la sécurité d'emploi du niraparib par rapport au placebo.
Évaluer la pharmacocinétique de population (PK) et estimer les paramètres PK pour le niraparib et son principal métabolite.
Évaluer les biomarqueurs potentiels de sensibilité et de tolérance à aux inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP).

Résumé / Schéma de l'étude

Le niraparib 300 mg (3 x 100 mg de gélules de niraparib) ou le placebo (3 gélules d’aspect identique) sera administré par voie orale une fois par jour (tous les jours, de façon continue par cycles de 28 jours) en double aveugle.

Critères d'inclusion

  1. Capacité des patientes à comprendre les activités de l'étude et accord de participation en fournissant un consentement éclairé par écrit.
  2. Femmes ≥ 18 ans.
  3. Cancer de l'ovaire diagnostiqué histologiquement, cancer de la trompe de Fallope, ou cancer péritonéal primitif de stade III ou IV d'après les critères FIGO. Chez les patientes de stade III après chirurgie de réduction tumorale, persistance d'une maladie résiduelle après la chirurgie sauf si la patiente a reçu un traitement néoadjuvant.
  4. Traitement de première intention répondant aux critères suivants :
    1. Administration antérieure d'au moins 6 cycles de chimiothérapie à base de platine (par exemple, carboplatine ou cisplatine). Remarque : La chirurgie de réduction tumorale ou le traitement intrapéritonéal sont autorisés.
    2. Obtention d'une réponse tumorale complète ou partielle (aucune lésion mesurable > 2 cm) après le traitement à base de platine, selon les critères RECIST.
    3. Présence d'un taux de CA-125 dans les valeurs normales ou diminution du taux de CA125 de plus de 90 % pendant le traitement de première intention, avec stabilisation depuis au moins 7 jours (c'est-à-dire pas d'augmentation > 15 %).
  5. Consentement pour la réalisation d'une analyse d'HRD. Le résultat de cette analyse doit montrer que les patientes présentent une tumeur HRD positive, définie par la présence d'une mutation délétère ou suspecte d'être délétère du gène du cancer du sein (BRCA) ou d'un score HRD ≥ 42. Remarque : le résultat de l'analyse d'HRD doit être reçu avant la randomisation. L'échantillon tumoral peut être présenté pour l'analyse d'HRD avant la période de sélection s'il apparaît que la patiente est susceptible de répondre à d'autres critères d'éligibilité. Pour faciliter l'analyse précoce, un formulaire de consentement éclairé (ICF) distinct spécifique à l'analyse d'HRD pourra être signé avant l'analyse.
  6. Chez les patientes en âge de procréer, test sanguin de grossesse négatif (gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) dans les 72 heures précédant la première dose de traitement à l'étude.
  7. Ménopause avérée, absence de règles depuis > 1 an, stérilisation chirurgicale ou consentement à utiliser un moyen efficace de contraception pour éviter une grossesse ou à ne pas avoir d'activités susceptibles d'aboutir à une grossesse pendant toute l'étude, à partir du recrutement jusqu'à 3 mois après la dernière dose de médicament à l'étude.
  8. Bilan de performances ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
  9. Fonction satisfaisante des organes, définie ainsi :
    1. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/mm3.
    2. Plaquettes ≥ 150 000/mm3.
    3. Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL.
    4. Créatininémie ≤ 1,5 x LSN ou clairance calculée de la créatinine ≥ 60 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault.
    5. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ 1 x LSN.
    6. Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 2,5 x LSN sauf si présence de métastases hépatiques, auquel cas le taux doit être  ≤ 5 x LSN.
  10. Consentement à remplir les questionnaires d'auto-évaluation (PRO) pendant le traitement à l'étude et à 1 autre point temporel 12 semaines (± 2 semaines) après l'arrêt du traitement.
  11. Échantillons tumoraux disponibles fixés au formol et inclus en paraffine, issus de cancer primitif ou consentement à effectuer une biopsie fraîche avant le début de l'étude.
  12. Capacité à prendre des médicaments par voie orale.
  13. Consentement à effectuer des prélèvements sanguins pendant la sélection et à la fin du traitement (FT) pour des analyses cytogénétiques.

Critères de non-inclusion

  1. Absence de grossesse, d'allaitement ou de prévision de grossesse pendant le traitement à l'étude et les 3 mois suivant la dernière dose de traitement à l'étude.
  2. Absence d'hypersensibilité connue au composant du niraparib ou aux excipients.
  3. Absence de recrutement simultané dans une étude clinique sur le niraparib ou tout autre traitement expérimental.
  4. Absence de traitement antérieur par inhibiteur connu de PARP ou de participation à une étude dans laquelle un groupe de traitement a inclus l'administration d'un inhibiteur connu de PARP.
  5. Absence d'administration d'un traitement expérimental dans les 4 semaines précédentes ou dans un intervalle de temps inférieur d'au moins 5 demi-vies du produit à l'étude, selon la période la plus longue, avant le premier jour programmé de traitement dans la présente étude.
  6. Absence de fatigue ou de toxicité hématologique connue persistante (> 4 semaines) ≥ Grade 3 due au traitement anticancéreux antérieur.
  7. Absence d'antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de résultat d'analyse cytogénétique avant traitement montrant un risque de diagnostic de SMD/leucémie myéloblastique aiguë (LAM).
  8. Absence de médicaments interdits dans les médicaments concomitants éventuellement administrés.
  9. Pas d'antécédents de chirurgie majeure selon le jugement de l'investigateur dans les 3 semaines du début de l'étude et récupération de tout effet éventuel d'une intervention chirurgicale majeure.
  10. Pas de drainage d'ascite depuis au moins 4 semaines avant le recrutement.
  11. Pas d'antécédents de radiothérapie palliative concernant > 20 % de la moelle osseuse dans un délai d'1 semaine avant la première dose de traitement à l'étude.
  12. Pas d'antécédents de transfusion (de plaquettes ou d'érythrocytes) dans un délai de 4 semaines avant la première dose de traitement à l'étude.
  13. Pas de don de sang prévu pendant l'étude ou les 90 jours après la dernière dose de traitement à l'étude.
  14. Pas d'antécédents de diagnostic, détection ou traitement d'un cancer invasif autre que le cancer de l'ovaire dans un délai ≤ 2 ans avant la randomisation (sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ayant été définitivement traité).
  15. Absence de métastases leptoméningées ou cérébrales non contrôlées symptomatiques, le terme « contrôlé » étant défini ainsi :
    1. Administration d'un traitement (radiothérapie ou chimiothérapie) pour l'atteinte du système nerveux central (SNC) au moins 1 mois avant l'entrée dans l'étude.
    2. Absence de signes ou symptômes d'apparition récente ou progressifs liés à l'atteinte du SNC et dose stable de corticoïdes (tant que ce traitement a commencé au moins 4 semaines avant le recrutement) ou pas de corticothérapie.
    3. Remarque : un examen d'imagerie pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas exigé. Les patientes présentant une compression médullaire pourront être prises en considération si elles ont reçu un traitement définitif pour cette compression et présentent des signes de maladie cliniquement stable depuis 28 jours.
  16. Présence d'un risque médical, dû à une pathologie médicale non contrôlée grave, une maladie systémique non maligne ou une infection non contrôlée active. Il s'agit, par exemple, notamment, d'une arythmie ventriculaire non contrôlée, d'un infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours précédents), d'un trouble épileptique majeur non contrôlé, d'une compression médullaire instable, d'un syndrome de la veine cave supérieure ou de tout trouble psychiatrique empêchant l'obtention du consentement éclairé.
  17. Absence de pathologie, traitement ou anomalie biologique (y compris myélosuppression active ou non contrôlée [c'est-à-dire, anémia, leucopénie, neutropénie, thrombopénie]) pouvant constituer des facteurs de confusion pour les résultats de l'étude ou interférer sur la participation de la patiente pendant toute la durée du traitement à l'étude ou pouvant présenter un risque si la patiente participe à l'étude.
  18. Absence d'immunosuppression (les patientes splénectomisées pourront participer).
  19. Absence de maladie hépatique connue active (par exemple hépatite B ou C).
  20. Absence d'allongement de l'intervalle QT > 470 millisecondes à la sélection.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Avril 2016
Fin estimée des inclusions : Août 2019
Nombre de patients à inclure : 620

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Philippe FOLLANA
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Pr. Gilles FREYER

Hospices Civils de Lyon - CHU Lyon

Email : gilles.freyer@univ-lyon1.fr

Promoteur(s)

Tesaro, Inc.

ARCAGY - GINECO

Mr. Leïla MAULINE

Chef de Projet

Téléphone : 01 42 34 83 23

Email : lmauline@arcagy.org

Dernière mise à jour le 26 juillet 2018