PAZOTHYR
Etude de phase II randomisée, multicentrique, en ouvert, du schéma d’administration optimal de pazopanib dans le carcinome de la thyroïde

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Déterminer la faisabilité d’une administration séquentielle de pazopanib avec interruption et réintroduction dès la progression, chez des patients porteurs de carcinomes de la thyroïde progressifs, réfractaires à l’iode.

Objectifs secondaires

Evaluer la survie sans progression.
Evaluer la survie globale.
Evaluer le taux de réponse objective.
Evaluer la durée de réponse.
Evaluer le profil de tolérance de la combinaison pazopanib et paclitaxel et celle du paclitaxel seul.
Evaluer la pharmacocinétique de la combinaison pazopanib-paclitaxel.

Résumé / Schéma de l'étude

Pour tous les patients, à l'inclusion :
Période de traitement initiale de 6 cycles de 28 jours : Pazopanib 800 mg/j.

Randomisation :
Bras A : Pazopanib 800 mg/j en continu jusqu'à progression ( selon le RECIST 1.1).
Bras B : Pazopanib intermittent : Interruption du traitement jusqu'à progression, alors le pazopanib sera repris à 800 mg/j, pour 6 cycles de 28 jours, puis de nouveau arrêté jusqu'à progression. Ce schéma séquentiel sera maintenu jusqu'à ce que le patient progresse "sous traitement".
 

Critères d'inclusion

  1. Age  ≥ 18 ans.
  2. Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome différencié de la thyroïde (papillaire, folliculaire ou faiblement différencié) et approuvé par un pathologiste référent régional avant inclusion du patient.
  3. Matériel histologique disponible.
  4. Patient ayant été traité par iode radiomarquée. Les patients peuvent avoir été préalablement traités par 1 ligne de chimiothérapie et/ou 1 inhibiteur de tyrosine kinase mais doivent observer une période de washout de 14 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant le début de traitement.
  5. Résistance à l'iode radiomarquée (131I) dans le traitement du CDT selon au moins une des définitions suivantes :
    1. Présence d'au moins une lésion cible ne fixant pas l'iode sur un examen d’imagerie post-thérapie.
    2. Persistance d'une lésion métastatique cible après une dose cumulative d'iode radiomarquée d'au moins 600mCi.
    3. Progression tumorale dans les 12 mois suivant prise d'une dose d'au moins 100mCi de 131I.
  6. Progression documentée selon RECIST 1.1, basée sur 2 imageries consécutives réalisées dans les 12 derniers mois.
  7. Maladie mesurable selon RECIST version 1.1.
  8. Indice de Performance (PS) de l’Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.
  9. Fonctions des organes répondant aux critères suivants:
    1. Hématologie :
      1. PolyNucléaires Neutrophiles (PNN)  ≥ 1.5 Gi/L.
      2. Hémoglobine  ≥ 9 g/dL (5.6µM) (transfusion non autorisée dans les 7 jours avant examen).
      3. Plaquettes  ≥ 100 Gi/L.
      4. Temps de Prothrombine (TP) ≤ 1.2 x LSN ou International Normalized Ratio (INR) ≤1.2 LSN. Les patients traités par anticoagulants sont éligibles si INR stable et inclus dans la cible de décoagulation.
      5. Temps de Céphaline Activée (TCA) ≤ 1.2 x LSN.
    2. Electrolytes : Potassium dans les valeurs limites de la normale.
    3. Fonction hépatique :
      1. Bilirubine totale ≤ 1.5 x LSN.
      2. Alanine AminoTransferase (ALAT) and Aspartate AminoTransferase (ASAT) ≤ 2.5 x LSN. Une élévation concomitante de la bilirubine et des transaminases au-delà des limites normales supérieures n'est pas autorisée.
    4. Fonction rénale :
      1. Créatinine sérique ≤ 1.5 mg/dL (133µM) ou si créatinine sérique > 1.5 mg/dL, clairance calculée de la créatinine (ClCR)  ≥ 50mL/min
      2. Ratio Protéine/Créatinine urinaires (RPC) < 1 ; en cas de RPC  ≥, une protéinurie des 24 heures doit être effectuée. Le patient doit présenter une protéinurie < 1 g/24h pour être éligible.
  10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant la première administration de pazopanib et doivent accepter d’utiliser une contraception efficace pendant l'étude et jusqu'à 7 jours après la dernière administration de pazopanib.
  11. Patient affilié au régime de sécurité sociale français.
  12. Consentement éclairé écrit de participation et acceptation du le rythme du traitement et du suivi.

Critères de non-inclusion

  1. Autre sous-type histologique de tumeur thyroïdienne tel que carcinome médullaire, carcinome anaplasique, lymphome ou sarcome.
  2. Antécédents de traitement par pazopanib.
  3. Antécédents de néoplasie, sauf s'il n'y a pas de signes de récidive depuis au moins 5 ans, ou s'il s'agissait de carcinome non-mélanomateux de la peau réséqué, ou un carcinome in situ traité avec succès.
  4. Métastases symptomatiques du Système Nerveux Central (SNC) nécessitant ou ayant nécessité administration de stéroïdes ou d'anticonvulsivants dans les 4 semaines avant inclusion.
  5. Anomalie gastro-intestinale susceptible d'augmenter le risque d'hémorragie digestive (notamment ulcère gastroduodénal, lésions métastatiques intraluminales, maladie inflammatoire de l’intestin ou autre pathologie gastro-intestinale présentant un risque accru de perforation) · Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours avant le traitement.
  6. Anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible de modifier l'absorption du produit (notamment syndrome de malabsorption, résection majeure de l’estomac ou de l’intestin grêle).
  7. Durée de l'intervalle QT corrigé > 480 msec.
  8. Antécédents cardiovasculaires dans les 6 mois avant inclusion (dont angioplastie ou pose de stent, infarctus du myocarde, angine de poitrine, pontage coronarien, pathologie vasculaire périphérique symptomatique, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la classification de la NYHA), AVC ou AIT, embolie pulmonaire ou thrombose Veineuse Profonde (TVP) non traitée.
  9. HTA non contrôlée (systolique ≥ 140 mmHg ou diastolique  ≥ 90 mmHg).
  10. Chirurgie majeure ou traumatisme dans les 28 jours précédant la première administration du produit et/ou présence de plaies non cicatrisées, de fracture ou d’ulcère.
  11. Hémorragie ou prédispositions hémorragiques.
  12. Lésion endobronchique connue et/ou lésion infiltrant les gros vaisseaux pulmonaires et susceptible d’accroitre le risque hémorragique. Les lésions endobronchiques saillantes au niveau des bronches principales et lobaires sont exclues; les lésions endobronchiques dans les bronches segmentaires sont autorisées. Les lésions extensives infiltrant les bronches principales et lobaires sont exclues.
  13. Hémoptysie dans les 8 semaines précédant l’inclusion.
  14. Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie au produit.
  15. Traitement par l’une des thérapies anticancéreuses suivantes :
    1. Radiothérapie, chirurgie, ou embolisation tumorale dans les 14 jours avant la 1ère prise du pazopanib (radiothérapie à visée antalgique autorisée).
    2. Chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, hormonothérapie ou produit expérimental dans les 14 jours avant la 1ère administration de pazopanib (ou 5 demi vies selon la durée la plus longue).
  16. Administration d'un autre antinéoplasique ou de tout produit expérimental non oncologique dans les 30 jours avant la 1ère administration de pazopanib (ou 5 ½ vies selon la durée la plus longue) ou prévue durant la participation à l’étude.
  17. Impossibilité ou refus d’'nterrompre un traitement prohibé dans les 14 jours avant 1ère administration de pazopanib (ou 5 demi vies selon la durée la plus longue) et pendant toute la durée de l'étude.
  18. Toxicité persistante d'une précédente thérapie anticancéreuse de grade > 1 (sauf alopécie).
  19. Toute condition préexistante sérieuse et/ou instable d'ordre médical, psychiatrique ou autre pouvant interférer avec la sécurité, la capacité à fournir un consentement éclairé ou la compliance aux procédures de l’étude.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Mars 2013
Fin estimée des inclusions : Juin 2018
Nombre de patients à inclure : 168

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Danielle BENISVY
Investigateur principal

> CHRU de Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Patricia NICCOLI - Hôpital de la Timone
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Christelle DE LA FOUCHARDIERE

Centre Léon Bérard - CLCC Lyon

Promoteur(s)

Centre Léon Bérard - CLCC Lyon

Dernière mise à jour le 09 octobre 2017