SECOMBIT
Etude de phase II randomisée évaluant l’efficacité de différentes séquences de traitement incluant une thérapie ciblée par encorafénib (LGX818) en association avec du binimétinib (MEK162) et une immunothérapie par nivolumab en association avec de l’ipilimumab chez des patients ayant un mélanome métastatique avec mutation BRAF V600

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Définir la meilleure séquence de traitement par combinaison.

Objectifs secondaires

Évaluer la survie sans progression.
Évaluer le pourcentage de patients en vie à 2 et 3 ans.
Évaluer le meilleur taux de réponse globale.
Évaluer la durée de la réponse.
Évaluer la toxicité des médicaments expérimentaux.
Évaluer la qualité de vie et l’état de santé général à l’aide des questionnaires EORTC QLQC30, EQ-5D et WPAI : GH.

Résumé / Schéma de l'étude

Les patients sont randomisés en 3 bras :
Bras A : les patients reçoivent de l’encorafénib (LGX818) PO, 1 fois par jour et du binimétinib (MEK162) PO, 2 fois par jour jusqu’à progression de la maladie. Puis les patients reçoivent du nivolumab IV et de l’ipilimumab IV, toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures, puis du nivolumab IV en monothérapie toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.
Bras B : les patients reçoivent du nivolumab IV et de l’ipilimumab IV, toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures puis du nivolumab IV en monothérapie toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie. Puis, les patients reçoivent de l’encorafénib PO, 1 fois par jour et du binimétinib PO, 2 fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.
Bras C : les patients reçoivent de l’encorafénib PO, 1 fois par jour et du binimétinib PO, 2 fois par jour pendant 8 semaines. Puis les patients reçoivent du nivolumab IV et de l’ipilimumab IV toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures, puis du nivolumab IV en monothérapie toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie. Ensuite, les patients reçoivent de l’encorafénib PO 1 fois par jour et du binimétinib PO 2 fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.;

Critères d'inclusion

  1. Âge ≥ 18 ans.
  2. Mélanome de stade 3 inopérable ou de stade 4 confirmé histologiquement, avec mutation BRAF V600.
  3. Maladie métastatique n’ayant pas reçu de traitement antérieur (les traitements adjuvants antérieurs terminés depuis plus de 6 semaines avant la randomisation, incluant les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires anti-CTLA-4, anti PD1/PDL-1 sont autorisés, à l’exception des stades 4 et à condition que tous les événements indésirables liés soient revenus aux valeurs de départ ou se soient stabilisés).
  4. Maladie mesurable par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères RECIST v1.1.
  5. Mutation V600E ou V600K de BRAF dans le tissu tumoral avant l'inclusion.
  6. Échantillon disponible de tissu tumoral d’un site non résécable ou métastatique de la maladie.
  7. Score de performance ≤ 1 (OMS).
  8. Espérance de vie ≥ 3 mois.
  9. Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  10. Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, transaminases ≤ 2,5 x LSN.
  11. Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min pour les hommes et clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min pour les femmes (formule de Cockroft-Gault).
  12. Fonction de la coagulation : International Normalized Ratio (INR) ≤ LSN, Temps de Céphaline Activée (TCA) ≤ LSN.
  13. Fonction ionique : calcium ≤ LSN, potassium ≤ LSN, magnésium ≤ LSN (un traitement de substitution est autorisé).
  14. Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50%, intervalle QT corrigé ≤ 480 ms.
  15. Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 23 semaines pour les femmes et 31 semaines pour les hommes après la dernière dose de nivolumab et d’ipilimumab et pendant 30 jours pour les femmes et 90 jours pour les hommes après la dernière dose de binimétinib et d’encorafénib.
  16. Test de grossesse négatif au début de l’étude.
  17. Consentement éclairé signé.

Critères de non-inclusion

  1. Mélanome oculaire (les patients ayant un mélanome muqueux sont autorisés).
  2. Métastases cérébrales actives (les patients ayant des métastases cérébrales qui ont été traitées, sans preuve de progression en imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant au moins 4 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude sont autorisés).
  3. Maladie auto-immune active, connue ou soupçonnée.
  4. Affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (prednisone > 10 mg/jour ou équivalent) ou avec d’autres médicaments immunosuppresseurs durant les 14 jours de traitement.
  5. Maladie systémique grave confirmée ou non contrôlée ou toute maladie concomitante qui rendrait la participation du patient à l’étude non opportune, compromettrait l’observance du protocole, ou pourrait interférer avec les résultats de l’étude.
  6. Antécédents de maladie cardiovasculaire non contrôlée ou de maladie interstitielle pulmonaire, signe ou risque d’occlusion veineuse rétinienne, de rétinopathie séreuse centrale ou d’ophtalmopathie pouvant être considéré comme un facteur de risque pour une rétinopathie séreuse centrale ou une occlusion de la rétine (par ex : excavation du disque optique, anomalie du champ visuel, pression intraoculaire).
  7. Antécédent de syndrome de Gilbert.
  8. Antécédent de tumeurs ou tumeurs concomitantes (les patients ayant un carcinome basocellulaire traité, un cancer de la peau à cellules squameuses, un carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement et sans preuve de récidive dans les 3 années précédant l’entrée dans l’étude ou autres tumeurs solides traitées curativement et sans preuve de récidive dans les 3 années précédant l’entrée dans l’étude sont autorisés).
  9. Traitement antérieur avec l’inhibiteur BRAF utilisé en adjuvant.
  10. Traitement par corticostéroïdes systémiques à des doses non immunosuppressives (prednisone > 10 mg/jour ou équivalent) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
  11. Traitement antérieur pour un mélanome de stade III non résécable ou de stade IV, avec des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, sauf si le traitement est terminé plus de 6 semaines avant la randomisation.
  12. Vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  13. Toxicités non résolues ou non stabilisées liées à un traitement antérieur par un anti-CTLA-4, un anti-PD1 ou un anti-PD-L1.
  14. Antécédents de mauvaise coopération, de non observance du traitement médical ou de manque de fiabilité.
  15. Participation à toute étude sur un médicament expérimental ou un dispositif médical dans les 30 jours qui précèdent le début du traitement.
  16. Antécédent d’évènement indésirable cutané grave ou engageant le pronostic vital ou antécédents de réaction aux médicaments.
  17. Impossibilité d’accéder régulièrement aux structures cliniques de l’étude pour des raisons logistiques ou autres.
  18. Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  19. Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Novembre 2016
Fin estimée des inclusions : Avril 2021
Nombre de patients à inclure : 230

Etablissement(s) participant(s)

> AP-HM - Centre Hospitalier Universitaire de la Timone

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Jean Jacques GROB
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Celeste LEBBE

Hôpital Saint-Louis - AP-HP

Email : celeste.lebbe@sls.aphp.fr

Promoteur(s)

Fondazione Melanoma Onclus

Dernière mise à jour le 27 novembre 2018