NeoPembrOV
Etude de phase II multicentrique randomisée, ouverte, évaluant l’ajout du Pembrolizumab (Keytruda) à une chimiothérapie standard vs chimiothérapie seule, en traitement néo-adjuvant chez des patientes présentant un adénocarcinome de l’ovaire non éligible pour une chirurgie d’emblée

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Evaluer l’efficacité d’une chimiothérapie associée ou non au Pembrolizumab en néoadjuvant en évaluant le taux de résection complète après la chirurgie d’intervalle(IDS).Une résection complète étant définie par l’exérèse de toute tumeurs macroscopiques (CC0).

Objectifs secondaires

Objectifs d’efficacité :
Taux de réponse (critères RECIST 1.1) des 4 premiers cycles du traitement néo-adjuvant (chimiothérapie +/- Keytruda® (Pembrolizumab)).
Taux de réponse du pCR.
Taux de réponse à la stratégie globale de chirurgie d’intervalle avec chimiotherapie + /- Pembrolizumab évaluée par CT scan en utilisant les critères RECIST 1.1 à la visite de fin de traitement adjuvant et avant la chirurgie d’intervalle.
Intervalle libre sans progression biologique (PFIbio) selon les critères GCIG basé sur le CA-125.
Survie sans progression (PFS) RECIST 1.1.
Survie globale.

Objectifs de sécurité :
Evaluer le profil de sécurité du Pembrolizumab en néoadjuvant et en adjuvant lorsqu’il est combiné avec une chimiothérapie standard, selon le CTC-AE V 4.03.
Evaluer la mortalité et morbidité postopératoire (score de Clavien Dindo).

Autres objectifs : Recherche translationnelle : Comprendre les mécanismes d’action du Keytruda® (Pembrolizumab) et les mécanismes de résistance.

Résumé / Schéma de l'étude

Les patientes seront randomisées entre les deux groupes de traitement suivants avec un ratio de randomisation de 2/1 en faveur du bras expérimental.

Bras A : bras contrôle (Paclitaxel 175mg/m2 – Carboplatine AUC 5 ou 6).

Bras B : bras expérimental (Paclitaxel 175mg/m2 – Carboplatine AUC 5 ou 6 + Keytruda® (Pembrolizumab 200 mg).
Traitement d'entretien : Le Keytruda® (Pembrolizumab) à raison de 200 mg, sera administré pendant 15 mois ou jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Schéma essai NéoPEMBROV

Critères d'inclusion

  1. Consentement éclairé signé.
  2. Femmes entre 18 ans et 75 ans le jour de la signature du consentement.
  3. Patiente nouvellement diagnostiquée d’un adénocarcinome de l’ovaire, de la trompe ou péritonéal primitif, histologiquement confirmé. L’histologie devra être obtenue par cœlioscopie (ou par laparotomie).
  4. Histologie de haut grade ou endométrïode.
  5. Stade FIGO IIIC – IV avancé ou patiente non éligible à la chirurgie première pour laquelle une chimiothérapie néo-adjuvante est recommandée. Chirurgie première récusée après évaluation par laparoscopie ou cœlioscopie. Les patientes avec des métastases extra-abdominales (Stade FIGO IV), peuvent être incluses si la résection de ces métastases peut être complète.
  6. Chirurgie d’exérèse initiale non réalisable et planification d’une chirurgie d’intervalle maximale avec pour objectif l’absence de résidu tumoral (index de Sugarbaker inférieur à 30).
  7. Chirurgie planifiée dans un centre d’excellence.
  8. Apte à recevoir une chimiothérapie à base de paclitaxel et carboplatine, conformément aux standards.
  9. Index de performance (ECOG) < 2.
  10. Espérance de vie > 6 mois.
  11. Intervalle entre le diagnostic et l’inclusion (signature du consentement éclairé) ≤ 8 semaines.
  12. Patiente acceptant de fournir les prélèvements sanguins, ainsi que du matériel tumoral issu d’une biopsie nouvellement réalisée (moins de 56 jours avant l’initiation du traitement).
  13. Fonctions hépatiques, hématologiques et rénales adéquates :
    1. Plaquettes > 100 109/L.
    2. Hémoglobine > 9,0 g/dL.
    3. Neutrophiles > 1500/mm3.
    4. Créatinine et clearance à la créatinine ≤ 1,5 x LSN, et taux de filtration glomérulaire > 60ml/min.
    5. Bilirubine totale ≤ 1.5 x LSN.
    6. LDH, CRP dans les normes locales.
    7. ALAT et/ou ASAT ≤ 2,5 x LSN, ou ≤ 5 x LSN pour les patientes avec des métastases.
  14. Constantes de coagulation adéquates :
    1. INR ou TP ≤ 1.5 X LSN.
    2. Temps de prothrombine et/ou déviation du temps partiel de thromboplastine < 50% de la limite normale en absence de thérapie anticoagulante.
  15. Patiente en âge de procréer doivent avoir eu une mesure du BHCG dans les urines ou le sang de moins de 72 h avant randomisation. Si le test urinaire est positif un test sanguin sera requis.
  16. Patiente en âge de procréer doivent avoir une méthode contraceptive efficace (par exemple contraceptifs oraux, transdermiques ou injectables, dispositif intra-utérin (DIU), méthode de double barrière, (i.e. diaphragme et gel spermicide) ou partenaires vasectomisés) pendant l’étude et jusqu’à 4 mois après la fin du traitement à l’essai et 6 mois après pour le bevacizumab, le paclitaxel et le carboplatine.
  17. Patiente bénéficiant du régime de sécurité sociale.

Critères de non-inclusion

  1. Tumeur d’histologie bénigne ou borderline, ou tumeur non épithéliale maligne de l’ovaire, des trompes ou du péritoine (ex : tumeur germinale, tumeur des cordons sexuels et du stroma).
  2. Patientes avec des métastases extra-abdominales, non résécables (i.e, métastases pulmonaires parenchymateuses, ganglions ou métastases cérébrales, stade IV FIGO).
  3. Antécédents de thérapie pour le cancer de l’ovaire comme chimiothérapie, thérapie à base d’anticorps monoclonaux, thérapie ciblée per os, thérapie hormonale.
  4. Antécédents de radiothérapie de l’abdomen ou antécédents de radiothérapie d’une cible qui augmenterait le risque de toxicité de la chimiothérapie.
  5. Pathologie sévère ou pathologie concomitante (ex : neurologique, psychiatrique, infectieuse ou valeur biologique anormale qui selon l’investigateur n’est pas compatible avec la prise du traitement à l’étude et qui empêcherait la participation de la patiente à l’étude.
  6. Contre-indication au paclitaxel ou carboplatine (exemple : antécédent d’hypersensibilité sévère au paclitaxel, aux dérivés du platine ou autre produit contenant du Cremophor EL).
  7. Antécédents d’immunodéficience ou patiente ayant reçu une thérapie à base de stéroïdes systémiques ou de traitements immunosuppresseurs dans les 7 jours avant la prise de la première dose de traitement.
  8. Antécédents connus de tuberculose.
  9. Hypersensibilité au Keytruda® (Pembrolizumab) ou l’un de ses excipients.
  10. Traitement antérieur avec un anticorps monoclonal dans les 4 semaines avant le début du traitement à l’essai ou évènements indésirables dus à un produit administré encore présent.
  11. Autre pathologie maligne en progression ou qui requiert un traitement actif sauf pour les cancers de la peau du type carcinome baso-cellulaire (BCC) ou les carcinomes squameux cellulaire.
  12. Antécédent ou présence de métastases cérébrales ou de méningite carcinomateuse. Les patientes traitées préalablement pour des métastases peuvent participer si celles-ci sont stables.
  13. Maladie auto-immune ayant nécessité un traitement dans les 2 ans précédant l’inclusion.
  14. Thérapie antérieure avec un anti-PD1, un anti PD-L1 ou un anti PD- L2.
  15. Patientes HIV positives (anticorps HIV 1/2).
  16. Hépatite B active (réactif au HBsAG).
  17. Patientes porteuses du virus de l’hépatite C (HBc positive avec détection des ARN HCV).
  18. Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la randomisation ou nécessité d’administrer ce type de vaccin pendant l’étude. Les patientes devront recevoir le vaccin antigrippal seulement pendant la période hivernale. Ce vaccin ne doit pas être un vaccin vivant atténué.
  19. Antécédents de pneumonie ou pneumonie active qui nécessite un traitement à base de stéroïdes.
  20. Infection en cours qui nécessite un traitement actif.
  21. Pathologie importante, examens de laboratoire anormaux, maladie psychiatrique ou situation sociale qui selon le jugement de l’investigateur ne permettrait pas au patient de participer à l’étude, Troubles psychologiques, familiaux ou autres facteurs qui iraient à l’encontre d’une bonne compliance au traitement, des procédures de l’essai ou des visites programmées.
  22. Antécédents psychiatriques ou antécédents d’abus qui interféreraient avec le bon déroulement des visites dans l’essai.
  23. Consommation abusive de drogue et/ou d’alcool.
  24. Patiente enceinte ou allaitante, patiente souhaitant procréer pendant la durée de l’étude et ne souhaitant pas utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant l’étude et pendant 4 mois après la fin du traitement de l’étude. (6 mois pour le bevacizumab, le carboplaitine et le paclitaxel).
  25. Patiente qui ne sont pas en mesure de donner leur consentement par eux même (patient sous curatelle ou curatelle).

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Février 2018
Fin estimée des inclusions : Août 2019
Nombre de patients à inclure : 90

Etablissement(s) participant(s)

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Magali PROVANSAL
Investigateur principal

> Centre Hospitalier d'Avignon Henri Duffaut

(84) Vaucluse

Dr. Lavinia TEREC
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Pr. Isabelle RAY-COQUARD

Centre Léon Bérard - CLCC Lyon

Téléphone : 04 78 78 28 28

Email : isabelle.ray-coquard@lyon.unicancer.fr

Promoteur(s)

ARCAGY-GINECO

Mr. Fréderic MARMION

Chef de Projet

Téléphone : 01 42 34 83 23

Email : fmarmion@arcagy.org

Dernière mise à jour le 20 février 2018