DENIVOS - GFPC 06-2017
Etude de phase II multicentrique de l’évaluation du denosumab (XGEVA®) associé au nivolumab (OPDIVO®) en 2ème ligne de traitement chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (épidermoïdes et non épidermoïdes) de stade IV, porteurs de métastases osseuses

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Evaluer le taux de réponse objective (réponse complète, réponse partielle) en fonction du taux de PD-L1 (recherché en IHC et considéré positif si ≥ 1% des cellules tumorales) chez les patients atteints CBNPC avec métastases osseuses traités par l'association denosumab-nivolumab en deuxième ligne.

Objectifs secondaires

Evaluer, pour l'ensemble de la population, le taux de contrôle de la maladie (DCR) (réponse complète, réponse partielle, stabilité), le taux de réponse objective (réponse complète, réponse partielle), la survie globale, la survie sans progression.
Evaluer selon le taux de PD-L1, le taux de contrôle de la maladie (DCR) (réponse complète, réponse partielle, stabilité), la survie globale, la survie sans progression.
Evaluer selon le type histologique (Adénocarcinome vs Epidermoïde), le taux de contrôle de la maladie (réponse complète, réponse partielle, stabilité), le taux de réponse objective (réponse complète, réponse partielle), la survie globale, la survie sans progression.
Evaluer le délai de survenue du 1er EO.
Evaluer la toxicité de l'association de Denosumab avec le Nivolumab.

Résumé / Schéma de l'étude

Les patients recevront du dénosumab toutes les 4 semaines associé à du nivolumab toutes les 2 semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement.

Critères d'inclusion

  1. Age de 18 ans au moins.
  2. CBNPC prouvé cytologiquement ou histologiquement de stade IV.
  3. Statut de performance (PS) de 0 ou 1.
  4. Pour les CBNPC non épidermoïdes, patients sans mutation activatrice de l’EGFR, et sans réarrangement de l’ALK et ROS1, sans mutation BRAF V600.
  5. Patients ayant bénéficié d’une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine, et pour lesquels une 2ème ligne de traitement par nivolumab est décidée.
  6. Patients porteurs de métastases osseuses symptomatiques ou non, confirmées sur radiographie, TDM, IRM, TEP-TDM ou scintigraphie osseuse au technétium.
  7. Présence d'au moins une cible mesurable selon les critères du RECIST 1.1, en territoire non irradié.
  8. Résultat du statut PD-L1 disponible et exprimé en pourcentage de cellules tumorales ; évalué au diagnostic ou au statut d'expression PD-L1 le plus récent disponible.
  9. Espérance de vie estimée ≥ à 12 semaines.
  10. Pas d’antécédent d’une autre tumeur maligne durant les 5 dernières années, excepté pour les carcinomes traités de manière adéquate in situ du col de l’utérus ou 
basocellulaire ou encore carcinome spinocellulaire de la peau.
  11. Fonction adéquate des organes, témoignée par les résultats de laboratoire d’analyse 
de moins de 7 jours précédant l’inclusion :
    1. Fonction hépatique normale : bilirubine < à 1.5 x LSN, ALAT et ASAT < à 2.5 x LSN ou
 < à 5 x LSN dans le cas de métastases dans le foie.
    2. Fonction rénale (calcul de la clairance de la créatinine au moins ≥ à 45mL/min).
    3. Fonction hématologique : nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ≥ 1.5 x 
109/l et/ou plaquettes ≥ 100 x 109/l, hémoglobine ≥ 8 g/dl.
  12. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de 
contraception ainsi qu’une contraception mécanique pendant et jusqu’à 6 mois 
après la fin du traitement.
  13. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace durant et jusqu’à 6 mois après la période de traitement.
  14. Les patients présentant des métastases cérébrales peuvent être inclus, à condition que toutes les lésions soient controlées, et traitées de manière adéquate par radiothérapie (stéréotaxique ou non), craniotomie, ou radio-chirurgie, sans preuve de progression, et n'aient pas eu besoin de stéroïdes pendant au moins 2 mois avant le recrutement. La méningite carcinomateuse est exclue, quelle que soit la stabilité clinique.
  15. Les patients doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par un comité d’éthique indépendant, conformément aux lignes directrices réglementaires et institutionnelles.
  16. Patient affilié ou bénéficiaire d’un système de sécurité sociale.

Critères de non-inclusion

  1. Patients ayant déjà été traités antérieurement par bisphosphonates et/ou denosumab.
  2. Patients ayant déjà été traités par immunothérapie antérieurement.
  3. Patients avec métastases cérébrales symptomatiques.
  4. Contre-indication à l’utilisation du nivolumab :
    1. Antécédents de maladie(s) auto-immune(s), définie comme une maladie nécessitant un traitement systémique dans le passé (c.-à-d. avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement de remplacement (p. ex. thyroxine, insuline ou corticostéroïde physiologique de remplacement pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
    2. Antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse.
    3. Traitement immunosuppresseur systémique ; défini comme un stéroïde à une dose supérieure à 10 mg/jour de Prednisone ou l'équivalent. Pour les patients présentant des gliomes de haut grade déficients en ROR, des stéroïdes concomitants à une dose supérieure à 20mg/jour de Prednisone ou l'équivalent.
  5. Contre-indication à l’utilisation du denosumab :
    1. Etat buccodentaire dégradé nécessitant une prise en charge spécialisée immédiate de type chirurgie buccale.
    2. ATCD ou signe actuels d’ostéonécrose de la mâchoire/ ostéomyélite.
    3. Intervention dentaire invasive prévue pendant l’étude, ou actuellement non cicatrisée.
  6. Patient ayant une sensibilité connue à l'un ou l'autre des produits à administrer au cours de l'étude.
  7. Administration concomitante de bisphosphonates.
  8. Hypocalcémie ou hypercalcémie sévère non corrigée.
  9. Condition médicale ou psychologique ne permettant pas un consentement éclairé.
  10. Femmes enceintes ou allaitantes.
  11. Taux de PD-L1 non disponibles.
  12. Participation simultanée des patients à un autre essai de recherche clinique.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Novembre 2018
Fin estimée des inclusions : Novembre 2020
Nombre de patients à inclure : 86

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Hospitalier Intercommunal de Gap Les Alpes du Sud (CHICAS)

(05) Hautes-Alpes

Dr. Pascal THOMAS
Investigateur principal

> Hôpital Européen

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Jacques LE TREUT
Investigateur principal

> AP-HM - Centre Hospitalier Universitaire Nord

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Laurent GREILLIER
Investigateur principal

> Centre Hospitalier du Pays d'Aix - Centre Hospitalier Intercommunal Aix-Pertuis

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Marie BERNARDI
Investigateur principal

> Centre Hospitalier Intercommunal de Toulon La Seyne-sur-mer (CHITS) - Hôpital Sainte Musse

(83) Var

Dr. Clarisse AUDIGIER-VALETTE
Investigateur principal

Hôpital d'Instruction des Armées Sainte-Anne

(83) Var

Dr. Henri BERARD
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Chantal DECROISETTE

Centre Hospitalier Annecy Genevois

Promoteur(s)

Centre Hospitalier Annecy-Genevois

Dernière mise à jour le 22 mars 2019