CONVERCE
Etude de phase II, évaluant l’efficacité et la tolérance d’un traitement associant cobimétinib et vémurafénib, chez des patients ayant des métastases cérébrales d'un mélanome cutané avec mutation BRAF V600

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Évaluer l’efficacité de l’association cobimétinib + vémurafénib chez des patients ayant un mélanome muté BRAF V600 avec des métastases cérébrales asymptomatiques préalablement non traitées (cohorte A).

Objectifs secondaires

Évaluer l’efficacité de l’association cobimétinib + vémurafénib chez des patients ayant un mélanome muté BRAF V600 avec des métastases cérébrales asymptomatiques préalablement traitées localement (cohorte B).
Évaluer l’efficacité de l’association cobimétinib + vémurafénib chez des patients ayant un mélanome muté BRAF V600 avec des métastases cérébrales symptomatiques (cohorte C).
Évaluer la tolérance de l’association cobimétinib + vémurafénib globalement pour les trois cohortes (métastases cérébrales asymptomatiques préalablement non traitées, asymptomatiques préalablement traités localement et symptomatiques).
Étudier la pharmacocinétique par mesure de la pénétration du vémurafénib et du cobimétinib à travers la barrière hémato-encéphalique.
Étudier la cinétique du taux de mutation BRAF comme biomarqueur prédictif de la réponse.
Étudier la pharmacogénétique : recherche de variants génétiques prédictifs de la réponse clinique.

Résumé / Schéma de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase 2 non-randomisée et multicentrique.
Les patients sont inclus dans 3 cohortes :
  - Cohorte A. Les patients neurologiquement asymptomatiques et non traités localement.
  - Cohorte B. Les patients neurologiquement asymptomatiques et prétraités localement.
  - Cohorte C. Les patients neurologiquement symptomatiques, prétraités localement ou non.
Les patients reçoivent à chaque cure de 28 jours du vémurafénib PO 2 fois par jour de J1 à J28 en continu et du cobimétinib PO 1 fois par jour de J1 à J21, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Si les patients peuvent tirer un bénéfice à la poursuite du traitement, ils peuvent continuer la prise de vémurafénib et de cobimétinib après accord du coordonnateur de l’étude.

Critères d'inclusion

  1. Age ≥ 18 ans.
  2. Mélanome cutané, muqueux ou de site primitif inconnu confirmé histologiquement et métastatique (stade IV).
  3. Patients symptomatiques ou asymptomatiques de leurs métastases cérébrales.
  4. Mutation BRAF V600 documentée après analyse labellisée par l’INCa.
  5. Présence de métastases cérébrales pour lesquelles une résection chirurgicale n’est pas une option thérapeutique raisonnable et qui peuvent être traitées par thérapie ciblée.
  6. Au moins une métastase cérébrale mesurable dans au moins une dimension comprise entre 5 et 40 mm sur une IRM avec injection de Gadolinium.
  7. Patients ayant reçu antérieurement un maximum de 2 thérapies systémiques en phase métastatique à l’exception d’un traitement par inhibiteurs de BRAF, MEK, ERK ou par pan-Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK). Un traitement antérieur par ipilimumab ou anti Programmed cell Death (PD)-1 ou anti-PD-Ligand (PDL)-1 est autorisé en respectant les délais pour administrer le traitement à l’étude.
  8. Pour les patients ayant reçu une radiothérapie totale ou une radiochirurgie et/ou une chirurgie pour les métastases cérébrales, mise en évidence d’une progression significative d’au moins une lésion 4 semaines au minimum après la fin de ce traitement et l’IRM d’inclusion.
  9. Récupération de tous les effets indésirables du dernier traitement systémique ou local antérieur (NCI CTCAE ≤ 1) sauf alopécie.
  10. Indice de performance ≤ 2.
  11. Patients acceptant et capables de se soumettre aux visites prévues, au plan de traitement, aux examens de laboratoire et aux autres procédures de l’étude.
  12. Fonction hématologique : leucocytes > 2,0 x 109/L, polynucléaires neutrophiles > 1,0 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL.
  13. Fonction hépatique : bilirubine < 1.5 x LSN.
  14. Fonction rénale : créatinine < 1.5 x LSN.
  15. Fonction ionique normale (calcium, magnésium, potassium, sodium).
  16. Contraception efficace pour les patients en âge de procréer durant l’étude et 6 mois après la fin du traitement.
  17. Test de grossesse négatif.
  18. Consentement éclairé signé.

Critères de non-inclusion

  1. Mélanome uvéal. Les patients avec un mélanome muqueux ou de site primitif inconnu sont éligibles si la mutation BRAF V600 est confirmée.
  2. Atteinte leptoméningée symptomatique ou diffuse.
  3. Symptômes d’hypertension intracrânienne non contrôlée.
  4. Maladie maligne antérieure active dans les 3 dernières années sauf les cancers localement curables traités en rémission complète ou une leucémie lymphoïde chronique de stade I non traitée.
  5. Nausées et vomissements réfractaires, malabsorption intestinale ou résection intestinale significative qui pourrait empêcher une absorption adéquate ou incapacité à avaler les comprimés.
  6. Colite ulcérative, oesophagite érosive ou gastrite, maladie inflammatoire ou infection de l’intestin, diverticule ou toute autre condition gastro-intestinale augmentant le risque de perforation.
  7. Antécédent, facteur de risque ou pathologie rétinienne majorant le risque d’occlusion veineuse rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale.
  8. Infarctus de myocarde, angine de poitrine sévère/instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA ≥ 2), accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire ou hypertension artérielle grade > 2 non-contrôlée par un traitement médical dans les 6 mois précédents à l’étude.
  9. Antécédent ou présence de trouble du rythme auriculaire ou ventriculaire significative (NCI CTCAE ≥ 2).
  10. QTc ≥ 450 msec et fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à la LNI ou Indication neurochirurgicale ou d’irradiation en urgence.
  11. Traitement antérieur par inhibiteurs de BRAF, MEK, ERK ou pan-ITK.
  12. Administration concomitante de thérapies anticancéreuses à l’exception de celles administrées dans cette étude.
  13. Traitement avec un médicament cytotoxique et/ou expérimental ou une thérapie ciblée dans les 4 semaines ou une immunothérapie par ipilimumab, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 dans les 8 semaines avant le début du traitement à l’étude et/ou radiothérapie dans les 2 semaines avant le début du traitement à l’étude.
  14. Sérologie VIH positive.
  15. Troubles médicaux graves ou non contrôlés qui peuvent majorer le risque lié à la participation à l’étude ou à l’administration du traitement à l’étude, compromettre la capacité du patient à suivre le protocole ou interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude.
  16. Patients sous tutelle, curatelle, protection de justice, non-informés du diagnostic, incapables de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.
  17. Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Décembre 2015
Fin estimée de l'étude : Février 2019
Nombre de patients à inclure : 137

Etablissement(s) participant(s)

> CHU de Nice

(06) Alpes-Maritimes

Pr. Jean-Philippe LACOUR - Hôpital L'Archet
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Thierry LESIMPLE

Centre Eugène Marquis - CLCC Rennes

Email : t.lesimple@rennes.unicancer.fr

Promoteur(s)

Centre Eugène Marquis - CLCC Rennes

Dernière mise à jour le 28 décembre 2018