Epi-RCHOP
Etude de phase Ib-II du tazemetostat (EPZ-6438) chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) de risque élevé traités par R-CHOP

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Thème spécifique : Sujets Agés

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Déterminer la tolérance du tazemetostat chez des patients traités par 8 cycles de R-CHOP 21.
Déterminer le taux de réponse complète selon Cheson 2014 (classification de Lugano (i.e. échelle de Deauville 1 à 3) en fin de traitement (après 8 cycles de Epi-RCHOP 21 ou bien à l’arrêt définitif du traitement).

Objectifs secondaires

Evaluer le taux de réponse globale et la survie sans progression à 52 et 104 semaines et de façon globale dans l’étude.
Evaluer la pharmacocinétique des différents médicaments de l’association R-CHOP 21 en présence de tazemetostat.
Evaluer la pharmacocinétique du tazemetostat et d’EZH-6930 en présence de R-CHOP 21.

Résumé / Schéma de l'étude

L’étude est une étude en ouvert, multicentrique, d’escalade de dose du tazemetostat (EPZ-6438) administré 2 fois par jour de J2 à J21 pour le cycle 1 et de J1 à J21 pour les cycles 2 à 8 chez de patients traités avec des doses fixes de rituximab (R), doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine et prednisolone (CHOP) tous les 21 jours (R-CHOP 21).
La phase I de cette étude suivra un modèle 3 + 3 d’escalade de dose qui explorera la tolérance et identifiera la DRP2 du tazemetostat (EPZ-6438) administré chez les patients traités par R-CHOP 21.
La phase II de cette étude explorera la tolérance, ainsi que l'efficacité à la DRP2 du tazemetostat chez une population de patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B et traités par R-CHOP 21.

Critères d'inclusion

  1. Patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B au diagnostic ou issu de la transformation d’un lymphome indolent (CD 20 positif) avec un aaIPI ≥ 2.
  2. Age compris entre 60 et 80 ans inclus.
  3. ECOG (performance status) de 0, 1 ou 2.
  4. Consentement libre et éclairé signé.
  5. Espérance de vie ≥ 90 jours (3 mois) avant le début de traitement par tazemetostat.
  6. Fonction rénale adéquate, établie par le calcul local d’une clairance à la créatinine > 40 mL/min.
  7. Fonction médullaire adéquate telle que définie par :
    1. Neutrophiles ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 X 109/L).
    2. Plaquettes ≥ 75,000/mm3 (≥ 75 X 109/L) sans support transfusionnel durant les 7 jours précédents.
    3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (support transfusionnel possible).
  8. Fonction hépatique adéquate telle que définie par :
    1. Bilirubine totale ≤ 1.5 x LSN, sauf en cas d’hyper bilirubinémie non conjuguée due à un syndrome de Gilbert.
    2. Phosphatase alcaline (en l’absence de maladie osseuse), ALT et AST ≤ 3 X LSN, (ou ≤ 5 x LSN en cas d’envahissement du foie par le lymphome).
    3. Les patients avec des antécédents d’hépatites B et C sont incluables, si, pour la détection de l’hépatite B, l’antigène de surface est négatif et /ou l’ADN HBV est indétectable, et si, pour la détection de l’hépatite C, l’ARN HCV est indétectable.
  9. Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50% à l’échocardiographie ou à la scintigraphie cardiaque (MUGA).
  10. Matériel tumoral suffisant pour l’étude centralisée du statut mutationnel d’EZH2 et des algorithmes de prédiction de la cellule d’origine (Cell – of-origin=COO) (15 lames blanches issues de la biopsie tumorale doivent être disponibles pour le screening).
  11. Les patients masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d’utiliser des méthodes fiables de contraception pendant les 12 mois suivants la dernière administration de traitement

Critères de non-inclusion

  1. Envahissement du système nerveux central ou des méninges.
  2. Contre-indication à l’un des composants de l’immunochimiothérapie.
  3. Patient ayant déjà reçu du tazemetostat ou tout autre inhibiteur d’EZH2.
  4. Patients recevant un traitement actif pour toute autre tumeur maligne. Les patients en rémission depuis au moins 2 ans ou ayant un antécédent de cancer de la peau totalement réséqué (hors mélanome) ou de carcinome localisé traité localement avec succès sont éligibles.
  5. Patients prenant un traitement connu pour être potentiellement inducteur ou inhibiteur du CYP3A4 (dont lemillepertuis).
  6. Patients refusant d’exclure les oranges amères et le pamplemousse de leur régime alimentaire.
  7. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement (les procédures mineures dont les biopsies transcutanées, les poses de voie centrale sont autorisées pendant les 2 semaines précédant l’inclusion).
  8. Incapacité à prendre un traitement par voie orale ou syndrome de malabsorption ou tout autre désordre gastro-intestinal non contrôlé qui pourrait impacter la capacité à prendre le tazemetostat.
  9. Désordre cardiovasculaire significatif: insuffisance cardiaque de grade supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédents la première dose de tazemetostat ou arythmie ventriculaire.
  10. QTcF prolongé > 480 msec.
  11. Infection active non contrôlée nécessitant un traitement systémique.
  12. Immunodéficience congénitale ou VIH connu (infection par le virus de l’immunodéficience humaine).
  13. Toute autre maladie grave qui, selon le jugement de l'investigateur, augmenterait significativement les risques du patient en cas de participation à cette étude.
  14. Patients avec un antécédent de transplantation d’un organe solide.
  15. Patient ayant déjà reçu un traitement pour le lymphome à cellules B, excepté de faibles doses de radiothérapie et des glucocorticoïdes (pas plus de 14 jours avant inclusion, 1 mg/kg/jour max).
  16. Traitement par un medicament ou dispositif experimental dans les 30 jours précédents le démarrage de la chimiothérapie.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Avril 2018
Fin estimée des inclusions : Avril 2020
Nombre de patients à inclure : 115

Etablissement(s) participant(s)

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

> Centre Hospitalier d'Avignon Henri Duffaut

(84) Vaucluse

Coordonnateur(s)

Dr. Vincent RIBRAG

Institut Gustave Roussy - CLCC Villejuif

Dernière mise à jour le 30 octobre 2018