InéOV
Etude de faisabilité, multicentrique, randomisée, de l'anti-PD-L1 durvalumab (MEDI4736) avec ou sans l’anti-CTLA-4 tremelimumab chez des patientes récemment diagnostiquées d’un cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine, traitées avec une stratégie néo-adjuvante de première ligne

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Déterminer le profil de sécurité selon le NCI CTCAE v.4.03 et la faisabilité de la combinaison carboplatine-paclitaxel avec le durvalumab (bras A) ou le durvalumab et le tremelilumab (bras B).

Objectifs secondaires

Evaluer la capacité du durvalumab (bras A) ou de la combinaison durvalumab + tremelimumab (bras B) associé avec les 3 cycles de chimiothérapie néo-adjuvante carboplatine-paclitaxel de :
  - Moduler l’environnement immunitaire des tumeurs ovariennes collectées lors de la chirurgie initiale (S1) et ensuite évaluées lors de la chirurgie d’intervalle (S2) après un traitement systémique néo-adjuvant, en comparant l'expression de PD-L1, TIL, d’autres cellules immunitaires et des molécules immunitaires inhibitrices/agonistes.
  - Obtenir une réponse selon les critères RECIST v1.1, diminuer le Sugarbaker Peritoneal Index Score (PCI) à S2 comparé à S1, permettre au chirurgien de réséquer complètement la tumeur (CC0) à S2.
Evaluer la sécurité de la chirurgie d’intervalle après un traitement néo-adjuvant comprenant le durvalumab ou durvalumab+tremelimumab associé à la chimiothérapie. La sécurité sera évaluée selon la classification Clavien-Dindo (Dindo D., 2004).
Evaluer la tolérance du tremelimumab ajouté au durvalumab + chimiothérapie adjuvante et ajouté au durvalumab durant la phase de maintenance (bras A), chez les patientes qui n’auraient pas obtenues une résection complète à la chirurgie d’intervalle (S2).
Evaluer la capacité du tremelilumab ajouté à la combinaison chimiothérapie-durvalumab (bras A), pour les patientes n’ayant pas obtenu de résection complète lors de la chirurgie intervallaire (S2) (thérapie rattrapage), de :
  - Moduler le paysage immunitaire de la tumeur ovarienne collectée à S2 et évalué suite à la chirurgie de rattrapage (S3), soit après 3 cycles de traitement systémique adjuvant post-chirurgie d’intervalle (S2), en comparant l'expression de PD-L1, TIL, d’autres cellules immunitaires et molécules immunes d'inhibition / agoniste.
  - Obtenir une réponse selon les critères RECIST v1.1, diminuer le Sugarbaker Peritoneal Index Score (PCI) évalué à S2 et S3, permettre au chirurgien de réséquer complètement la tumeur (CC0) à S3.
Evaluer l’efficacité de la stratégie globale combinant l’immunothérapie à la chimiothérapie comme stratégie néo-adjuvante dans le cancer de l’ovaire. L’efficacité sera évaluée par le taux de réponse objective selon le RECIST v1.1 à la fin de la stratégie de chimio-immunothérapie, la survie sans progression (PFS), le délai pour l’initiation du premier traitement ultérieur (TFST) et la survie globale (OS).
Evaluer la corrélation du statut PD-L1 et d’autres biomarqueurs prédictifs dans les échantillons tumoraux prélevés à la baseline avec les critères d’efficacité (ORR, résultats des différentes chirurgies, PFS, OS).

Résumé / Schéma de l'étude


Schéma essai InéOVSchéma essai InéOV 2













La laparoscopie initiale (S1) sera réalisée avant l’inclusion dans l’étude. La stratégie néoadjuvante comprend 3 cycles de traitement systémique suivis d’une chirurgie intervallaire (S2) et 3 cycles de traitement adjuvant systémique. Les patientes qui auront obtenu une résection complète à S2 seront ensuite suivies.

Uniquement pour les patientes qui n’auront pas obtenu une résection complète à la chirurgie S2, une thérapie de rattrapage est prévue comprenant un traitement adjuvant (qui dépendra du bras de traitement attribué initialement) suivi d’une chirurgie de rattrapage (S3) et un traitement de maintenance d’un an ou jusqu’à progression de la maladie, ou jusqu’à une toxicité inacceptable.

Critères d'inclusion

  1. Age ≥ 18 ans.
  2. Signature du consentement éclairé et capacité de se conformer à la prise du traitement et au suivi.
  3. Patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire (ou des trompes de Fallope ou un adénocarcinome péritonéal primaire) nouvellement diagnostiqué.
  4. Stade avancé IIIC à IV.
  5. Patientes pour lesquelles la chirurgie initiale a été annulée après une évaluation par laparoscopie ou laparotomie.
  6. Patientes pour lesquelles une stratégie néo-adjuvante a été planifiée.
  7. Intervalle de temps entre le diagnostic et l’inclusion (signature du consentement éclairé) ≤ 8 semaines.
  8. ECOG 0.
  9. Score de vulnérabilité gériatrique (GVS) < 3 pour les patientes ≥ 70 ans.
  10. Fonctions médullaires et organiques normales définies selon les paramètres suivants :
    1. Hémoglobine ≥ 9.0 g/dL.
    2. Neutrophiles ≥ 1500/mm3.
    3. Plaquettes ≥ 100 000/mm3.
    4. Bilirubine ≤ 1.5 x LSN du Laboratoire. Ce critère ne s’appliquera pas aux patientes présentant un Syndrome de Gilbert confirmé.
    5. Aspartate aminotransférase (ASAT) / alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2.5 x LSN du laboratoire sauf si présence de métastases hépatiques auquel cas cette valeur doit être ≤ 5 x LSN.
    6. Lipase et amylase dans les valeurs normales du laboratoire.
    7. Clairance de la créatinine > 40 mL/min calculée selon Cockcroft-Gault (en utilisant le poids actuel de la patiente) et créatininémie ≤ 1.5 x LSN du laboratoire.
    8. Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+. Si la bandelette est ≥ 2+, un recueil d’urine sur 24h doit démontrer une protéinurie ≤ 1g/24h.
  11. Pour les patientes non traitées par anticoagulant et qui ont un INR ≤ 1.5 et un Temps de thromboplastine activée (TTPa) ≤ 1.5 la LSN du laboratoire. L’utilisation d’anticoagulant par voie orale ou parentérale est autorisée tant que l’INR ou le TTPa est dans la limite thérapeutique (selon les normes du site) et si le patient reçoit une dose stable d’anticoagulant au moins 2 semaines avant la date de randomisation.
  12. Pour être éligible à la randomisation dans l’étude, chaque patiente doit être affiliée à, ou bénéficiaire, d’un régime de sécurité sociale.

Critères de non-inclusion

  1. Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années à l’exception des cas suivants : cancer de la peau non mélanomateux traité de façon adéquate, cancer in situ du col de l’utérus traité, carcinome canalaire in situ (CCIS). Les patientes ayant des antécédents de tumeurs malignes diagnostiquées il y a plus de 5 ans peuvent être éligibles à condition d’avoir effectué leur traitement adjuvant avant la randomisation et de ne présenter ni récidive ni métastase.
  2. Chirurgie majeure (définie par la résection d’au moins un organe, ovaire inclus) dans les 28 jours précédents la 1ère dose de traitement.
  3. Toute administration concomitante de chimiothérapie, produit expérimental, biologique ou hormonothérapie pour le traitement du cancer.
  4. Antécédents de traitement par immunothérapie incluant de manière non exhaustive, antiCTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, ou anti-PD-L2, ou vaccin thérapeutique anti-cancéreux.
  5. Antécédents ou présence de maladie auto-immune ou inflammatoire (incluant, maladies inflammatoires de l’intestin (ex : colites, maladie de Crohn), diverticulite (à l'exception de la diverticulose), maladie cœliaque, ou autres troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à une diarrhée, lupus érythémateux disséminé, Sarcoïdose ou syndrome de Wegener [Granulomatose avec polyangite], maladie de Basedow, arthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, endophtalmie, insuffisance surrénalienne, thyroïdite, dans les 3 ans précédant le début du traitement. Seules les exceptions suivantes sont acceptées : Patientes présentant un vitiligo ou une alopécie ou Patientes avec une hypothyroïdie (ex : suivant un syndrome d’Hashimoto) stable sous hormonothérapie substitutive ou psoriasis ne nécessitant pas la prise d’un traitement systémique.
  6. Antécédent ou traitement immunosuppresseur ≤ 14 jours avant la première dose de durvalumab et tremelilumab (incluant, mais non limité à la prednisone, dexamethasone, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide et anti-TNF) dans un délai de 2 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1, ou besoin anticipé d’un traitement immunosuppresseur systémique durant l’étude. Les exceptions suivantes sont acceptées : Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale (ex : injection intraarticulaire). Corticostéroïdes systémiques à doses physiologique n’excédant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. Prémédication par stéroïdes pour la prévention de réaction d’hypersensibilité (ex : prémédication via CT scan).
  7. Patientes immunodéprimées, par exemple, qui sont connues comme sérologiquement positive au virus de l’immunodéficience humaine (VIH), patientes avec une hépatite B active (définie par une sérologie positive aux antigènes de surface [Ag HBs] lors du screening) ou une hépatite C. Les patientes ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B ou une infection résolue (définie comme l’absence d’antigène HBs et la présence d’anticorps anti HBc) sont éligibles. Les patientes positives pour l’anticorps du virus de l’hépatite C sont éligibles uniquement si la PCR est négative pour l’ARN d’HCV.
  8. Diabète non contrôlé, hypothyroïdisme non contrôlé.
  9. Utilisation de traitements immunostimulants systémiques (incluant, mais non limités à l’interféron–alpha [IFN-α] et l’interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (en faisant le choix du plus court) avant le début du traitement.
  10. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (incluant la pneumonie), pneumonie induite par un médicament, pneumopathie organisée (ex : bronchiolite oblitérante, pneumopathie organisée cryptogénique), ou preuve d’une pneumonie en cours. La pneumonie induite par radiation dans le champ de radiation (fibrose) détectée par CT scan thoracique est autorisée.
  11. Signes ou symptômes d’infection dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
  12. Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement ou anticipation qu’un tel vaccin sera nécessaire au cours de l’étude. La vaccination pour Influenza devra être donnée uniquement durant la saison d’influenza (par exemple, approximativement d’Octobre à Mars dans l’hémisphère nord). Les patientes ne doivent pas recevoir le vaccin sous sa forme vivante atténuée.
  13. Utilisation chronique courante ou récente (dans les 10 jours précédents la randomisation) d’aspirine > 325 mg/j.
  14. Antécédent de crise hypertensive (CTC-AE grade 4) ou d’encéphalopathie hypertensive.
  15. Hypertension artérielle non contrôlée (défini par une pression systolique > 150 mmHg et/ou une pression diastolique > 100 mmHg sous traitement anti-hypertenseur).
  16. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, active) dont :
    1. Infarctus du myocarde ou angor instable ≤ 6 mois avant la randomisation.
    2. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) ≥ grade 2 (New York Heart Association, NYHA).
    3. Arythmie cardiaque, sous traitement, mal contrôlée (patientes avec une fibrillation auriculaire contrôlée sont éligibles).
    4. Pathologie vasculaire périphérique de grade ≥ 3 (ex. symptomatique et interférant avec les activités quotidiennes nécessitant une intervention ou une correction).
  17. Antécédent d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire ou d’hémorragie sous-arachnoïdienne dans les 6 mois précédant la randomisation.
  18. Antécédents ou évidence de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédent la randomisation.
  19. Preuve de diathèse hémorragique ou d’une coagulopathie significative (en l’absence de coagulation).
  20. Antécédent ou suspicion clinique de métastases cérébrales ou de compression de la moelle épinière sauf si asymptomatique, traitées et stables sans stéroïdes et anticonvulsivants dans le mois précédant l’entrée dans l’étude. Un examen radiologique par scanner ou une IRM est obligatoire (dans les 4 semaines avant la randomisation) en cas de suspicion de métastases cérébrales. Une IRM de la moelle épinière est obligatoire (dans les 4 semaines avant la randomisation) en cas de suspicion de compression de la moelle épinière.
  21. Antécédent ou présence à l’examen neurologique d’une pathologie du système nerveux central sauf si traitée efficacement par un traitement médical standard (ex : crises non contrôlées).
  22. Neurotoxicité motrice ou sensorielle préexistante (grade > 1).
  23. Blessure traumatique significative dans les 4 semaines avant la randomisation.
  24. Problème de cicatrisation, ulcère actif ou fracture osseuse. Les patientes présentant des incisions granulantes traitées en seconde intention sans preuve de déhiscence faciale ou infection sont éligibles mais nécessiteront 3 examens hebdomadaires de la plaie.
  25. Présence d’une occlusion intestinale cliniquement pertinente y compris les pathologies sous-occlusives liées à la maladie sous-jacente.
  26. Antécédent de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d’organe.
  27. Les patientes présentant de l’air dans l’abdomen non due à une paracentèse ou une chirurgie récente.
  28. Evidence de toute autre maladie, trouble métabolique, anomalie à l’examen clinique ou des examens de laboratoires qui donneraient des raisons de suspecter une maladie qui contre-indiqueraient la prise du médicament à l’étude ou pourraient engendrer des complications.
  29. Patientes enceintes ou allaitantes, ou patientes ayant la capacité de procréer (date des dernières menstruations < 2 ans et non stérile chirurgicalement) qui ne souhaitent pas utiliser des méthodes efficaces de contraception, du screening jusqu’à 180 jours après la dernière dose de la combinaison durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie, quelque soit la période la plus longue.
  30. Antécédents d’allergie sévère, anaphylactiques ou autres réactions d’hypersensibilité à des anticorps chimériques, humanisés ou à des protéines de fusion.
  31. Hypersensibilité connue ou allergie aux produits biopharmaceutiques ou à tout composant des formulations du durvalumab ou du tremelimumab.
  32. Réaction connue d’hypersensibilité ou allergie à des médicaments chimiquement proches du carboplatine, paclitaxel ou leurs excipients qui pourrait empêcher la participation de la patiente à l’étude.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Octobre 2017
Fin estimée des inclusions : Septembre 2019
Nombre de patients à inclure : 60

Etablissement(s) participant(s)

> Institut Sainte-Catherine (ISC)

(84) Vaucluse

Dr. Julien GRENIER
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Alexandra LEARY

Gustave Roussy - CLCC Villejuif

Email : alexandra.leary@gustaveroussy.fr

Promoteur(s)

ARCAGY-GINECO

Mr. Hubert PANIEZ

Chef de Projet

Téléphone : 01 43 26 26 73

Email : hpaniez@arcagy.org

Dernière mise à jour le 02 novembre 2017