GRAAPH-2014 (LAL Ph+)
Essai thérapeutique randomisé de phase III évaluant la diminution des doses de chimiothérapie en association avec du nilotinib (Tasigna ®) dans les LAL à chromosome de Philadelphie positive (Ph+) de l’adulte jeune (18-59 ans)

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Non infériorité du bras expérimental (Bras B) par rapport au bras contrôle (Bras A) en termes de réponse moléculaire majeure (MMolR), à l’issue du 4ème cycle (MRD4).

Objectifs secondaires

Comparaison du bras expérimental et du bras contrôle en termes de tolérance, d’ICR, de survie sans évènement et de survie globale.

Résumé / Schéma de l'étude

Durant la préphase, tous les patients seront randomisés entre le bras A (Bras contrôle) et le bras B (traitement expérimental).
4 cycles seront administrés avant la greffe (évaluation de l’objectif principal à MRD4).
Les cycles impairs (1 et 3) sont identiques entre les 2 bras. Les cycles 2 et 4 sont différents. Une MRD est réalisée à l’issue de chacun des cycles.

Le Nilotinib (Tasigna®) est un ITK de seconde génération.
Le nilotinib a démontré une efficacité et une rapidité d’action supérieures en terme de réponse chez des patients traités pour leucémie myéloïde chronique (LMC) ou LAL Ph+ par rapport à l’imatinib. Néanmoins, les données sur la combinaison nilotinib/chimiothérapie étant relativement pauvres, le taux de réponse moléculaire après les 2 premiers cycles sera suivi avec attention et comparé aux données historiques du GRAAPH-2005 avec l’imatinib.
Tous les autres médicaments utilisés dans le cadre de l’étude le sont selon l’autorisation de mise sur le marché et représentent la traitement standard administré aux patient LAL Ph+.
 

Critères d'inclusion

  1. Bilans médullaire et sanguin ont pu être réalisés avant le début de la préphase par stéroïdes.
  2. Age de 18 à 59 ans inclus présentant une LAL à chromosome Philadelphie non préalablement traitée et nouvellement diagnostiquée selon les critères OMS 2008 (diagnostic confirmé de chromosome Philadelphie défini par la présence d’une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22 ; t(9 ;22) et/ou la présence d’un marqueur moléculaire BCR-ABL).
  3. Pourcentage de blastes médullaires ≥ 20%.
  4. Avec ou sans localisation neuroméningée ou atteinte testiculaire.
  5. Patient indemne de tout cancer en évolution (sauf épithélioma basocellulaire ou carcinome in situ du col utérin), ou dont le traitement chimio ou radiothérapique est terminé depuis au moins 6 mois.
  6. Patient n’ayant reçu aucun traitement préalable pour cette hémopathie (y compris injection intrathécale).
  7. Patient ayant signé le formulaire de consentement éclairé, 8. Bénéficiant d’une contraception efficace pour les femmes en âge de procréer (en excluant les oestrogènes et le stérilet).
  8. Patient affilié(e) à un régime de sécurité sociale.
  9. Patient ayant reçu (ou recevant) la pré-phase par stéroïdes.
Les LAL induites (antécédent de chimiothérapie et/ou radiothérapie) peuvent être incluses.

Critères de non-inclusion

  1. ECOG > 3.
  2. Préalablement traité(e) par Inhibiteur de Tyrosine Kinase (ITK).
  3. Autre affection maligne évolutive.
  4. Contre-indication générale ou viscérale aux traitements intensifs (sauf si elle est considérée comme reliée à la LAL) :
    1. ASAT et/ou ALAT > 2,5 LSN.
    2. Bilirubine totale > 1,5 LSN.
    3. Créatinine > 1,5 LSN ou clairance à la créatinine < 50 ml/min.
    4. Taux d’amylase ou de lipase sériques ≥ 1,5 LSN ou antécédents de pancréatite aigüe.
  5. Insuffisance cardiaque, incluant au moins l’un des critères suivants :
    1. Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50% ou au-dessous de la limite inférieure de la normale, telle que déterminée par l’ECG ou insuffisance cardiaque (NYHA grade III ou IV).
    2. Incapacité à déterminer l’intervalle QT sur l’ECG.
    3. Bloc de branche gauche complet.
    4. Présence d’un pacemaker.
    5. Syndrome du QT long congénital ou des antécédents familiaux connus de syndrome du QT long.
    6. Antécédents ou présence de tachyarythmies ventriculaires ou atriales, cliniquement significatifs.
    7. Bradycardie de repos (<50 battements/min) cliniquement significative.
    8. QTc > 450 msec déterminé sur la moyenne de 3 d’ECG de base.
    9. Antécédents d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois.
    10. Angor instable au cours des 12 derniers mois.
    11. Toute autre maladie cardiaque cliniquement significative (i.e. insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle non contrôlée).
  6. Infection active non contrôlée ou toute autre maladie concomitante pouvant interférer avec le bon déroulement de l’étude selon l’investigateur.
  7. Infection sévère évolutive, ou une séropositivité connue pour le virus HIV ou HTLV-1, ou présentant une hépatite active liée au virus B ou C.
  8. Test de grossesse positif (test β-HCG) ou femme allaitante.
  9. Patient susceptible de procréer ne désirant pas utiliser de contraception efficace pendant la durée de l’étude et jusqu’à trois mois après la fin de celle-ci. Patient ne désirant pas s’engager à ne pas concevoir d’enfant pendant la durée de l’étude et jusqu’à trois mois après la fin de celle-ci.
  10. Patient ayant reçu un produit en cours d’expérimentation ou participant à un autre essai thérapeutique dans les 30 jours précédents.
  11. Patient ne pouvant se soumettre aux procédures ou à la fréquence des visites telles que prévues par le protocole.
  12. Personne hors d’état de consentir, sous tutelle, sous curatelle, sous sauvegarde de justice.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Avril 2016
Fin estimée des inclusions : Avril 2021
Nombre de patients à inclure : 265

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Lauris GASTAUD
Investigateur principal

> CHU de Nice

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Thomas CLUZEAU
Investigateur principal

> CHRU de Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Regis COSTELLO
Investigateur principal

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Pr. Norbert REY
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Hervé DOMBRET

Hôpital Saint Louis - AP-HP

Téléphone : 01 57 27 68 47

Email : herve.dombret@sls.aphp.fr

Promoteur(s)

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)

Dernière mise à jour le 27 juillet 2017