PRODIGE 60 - SCARCE
Essai multicentrique en ouvert évaluant l’intérêt de l’atezolizumab en combinaison avec le docetaxel, cisplatine et 5-fluorouracile dans le traitement du carcinome canalaire anal métastatique ou localement avancé non opérable

Phase : II

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Evaluer le taux de survie sans progression (PFS) à 12 mois.

Objectifs secondaires

Survie globale.
Survie sans progression.
EORTC-QLQ-C30.
Evaluation RECIST v1.1.
Toxicités.
Réponses des cellules T spécifiques du HPV et de la télomérase avant et après le traitement.
Caractérisation de l’état immunologique périphérique (analyses du point de contrôle immunitaire) sur :
 - les lymphocytes T CD4 et CD8, Treg, les lymphocytes CXCR5 + CD8 + et polarisation des lymphocytes T CD4),
 - sous-ensembles MDSC,
 - caractérisation et séquençage du génotypage tumoral pour le HPV, la p53 et les néoantigènes,
 - niveau de l’ADN du HPV circulant évalué par PCR sur l’ADN des cellules non tumorales,
 - infiltration tumorale lymphocytaire, charge mutationnelle tumorale.

Résumé / Schéma de l'étude

Bras A : MPDL3280A (atezolizumab) sera administré toutes les 2 semaines à 800 mg pendant 12 mois.
Les patients recevront 8 cycles de DCF modifié (mDCF) (docétaxel 40 mg / m² / jour 1, CDDP 40 mg / m² / jour 1 et 5-FU à 1200 mg / m² / jour pendant 2 jours) toutes les 2 semaines.

Bras B : Les patients recevront 8 cycles de DCF modifié (mDCF) (docétaxel 40 mg / m² jour1, CDDP 40 mg / m² / jour 1 et 5-FU à 1200 mg / m² / jour pendant 2 jours) toutes les 2 semaines.

Critères d'inclusion

  1. Âge ≥ 18 ans.
  2. Carcinome squameux du canal anal confirmé histologiquement en récidive localement avancée inopérable ou métastatique non opérable.
  3. Au moins une lésion cible sur tomodensitométrie évaluée selon les critères RECIST v1.1.
  4. Patient admissible au traitement DCF modifié.
  5. Scanner effectué dans les 28 jours avant l'inclusion.
  6. Tomodensitométrie par émission de positons effectuée dans les 28 jours avant l'inclusion.
  7. Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  8. Espérance de vie > 6 mois.
  9. Fonctions organiques adéquates.
  10. Fonction rénale : créatinine ≥ 60 mL/min.
  11. Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
  12. Fonction hépatique : bilirubine ≤ 2,5 x LSN, transaminases ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN en cas de métastases hépatiques).
  13. Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
  14. Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  15. Consentement éclairé signé.

Critères de non-inclusion

  1. Traitement à base de taxanes antérieur (paclitaxel ou docétaxel) ou un autre poison du fuseau (vinorelbine) pour le traitement du carcinome épidermoïde du canal anal.
  2. Immunothérapie antitumorale antérieure (les patients ayant eu une vaccination contre le VPH sont autorisés).
  3. Radiothérapie dans les 28 jours avant la randomisation (14 jours en cas de radiothérapie sur les métastases osseuses).
  4. Traitement concomitant avec un inhibiteur de CYP3A4 (par ex : le ritonavir, l'indinavir, le kétoconazole). Le remplacement par un autre médicament avant la randomisation est autorisé.
  5. Vaccin vivant dans les 28 jours suivant le début planifié du traitement à l’étude ou nécessité de la réalisation de ce vaccin pendant le traitement.
  6. Administration de la phénytoïne prophylactique.
  7. Traitement par sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, telle que la brivudine.
  8. Traitement immunosuppresseur (corticostéroïdes > 10 mg d'hydrocortisone ou équivalent) dans les 14 jours précédant le début de l’étude.
  9. Antécédents de traitement par un agent anti-PD1, anti-PDL1 ou anti-CTLA4.
  10. Traitement par antibiotiques à visée thérapeutique oraux ou intraveineux dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Les patients sous antibiotiques prophylactiques (par ex : pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique) sont autorisés.
  11. Transplantation allogénique antérieure de la moelle osseuse ou transplantation antérieure d'organe solide.
  12. Procédure chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines avant le début du traitement de l'étude, ou la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
  13. Participation actuelle à une étude d'un agent expérimental ou à une période d'exclusion correspondante.
  14. Hypersensibilité connue ou contre-indication à l'un des médicaments de chimiothérapie de l'étude (taxanes, cisplatine, 5-fluorouracile).
  15. Déficit connu en dihydropyridine ou antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine.
  16. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits dérivés de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation de l’atézolizumab.
  17. Toute condition médicale ou psychiatrique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ou pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude.
  18. Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  19. Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  20. Métastases du système nerveux central connues et/ou méningite carcinomateuse. Les patients ayant des métastases cérébrales traitées précédemment avec une stabilité radiologique et clinique à l’inclusion sont autorisés.
  21. Diabète avec complications vasculaires ou neurovasculaires.
  22. Neuropathie périphérique préexistante ou audition réduite.
  23. Tuberculose active.
  24. Infection incontrôlée ou autre pathologie mettant en jeu le pronostic vital.
  25. Déficience auditive connue qui contre-indique l'administration de cisplatine.
  26. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années par corticostéroïdes ou immunosuppresseurs, maladie active ou antécédents d'une maladie auto-immune ou d'une déficience immunitaire (par ex : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux systémique, arthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, syndrome d'anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques). Les patients ayant un antécédent d'hypothyroïdie auto-immune sous traitement substitutif, un diabète de type 1 contrôlé sous traitement par insuline sont autorisés ainsi que les patients ayant un eczéma, un psoriasis, un lichen simplex chronique ou un vitiligo avec des manifestations dermatologiques si l’éruption cutanée couvre moins de 10 % de la surface corporelle, si la maladie est bien contrôlée et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques à faible dose et s’il n’y a aucune apparition d’exacerbations aiguës de l’affection sous-jacente requérant le rayonnement UV A psoralène, le méthotrexate, les rétinoïdes, les agents biologiques, les inhibiteurs oraux de la calcineurine ou les corticostéroïdes à forte dose ou par voie orale au cours de la dernière année.
  27. Antécédent de maladie inflammatoire colorectale.
  28. Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique ou secondaire (les patients ayant des antécédents de pneumopathie dans une zone de fibrose pulmonaire post radique sont autorisés) ou preuve d’une pneumopathie active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  29. Infections sévères dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude (par ex : hospitalisation pour les complications de l'infection, bactériémie ou pneumonie sévère).
  30. Pathologie cardiaque non contrôlée, insuffisance cardiaque non contrôlée, coronaropathie instable, insuffisance respiratoire et maladie pulmonaire obstructive chronique.
  31. Maladie cardiaque active cliniquement significative ou infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois.
  32. Radiochimiothérapie concomitante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  33. Chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique.
  34. Traitement antérieur par cisplatine (les patients l’ayant reçu lors d’une chimio-radiothérapie concomitante sont autorisés).

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Juillet 2018
Fin estimée des inclusions : Juillet 2020
Nombre de patients à inclure : 93

Informations complémentaires

RECHERCHE TRANSLATIONNELLE
Pour les 2 bras : biopsie tumorale ou échantillon de tumeur archivé et échantillon sanguin seront collectés à la baseline, à 2 mois, à 6 mois de la randomisation et à la visite de fin de traitement.

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Eric FRANCOIS
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Stefano KIM

CHU - Besançon

Téléphone : 03 81 47 99 99

Email : stefanokim@gmail.com

Dernière mise à jour le 20 novembre 2018