ENDOLA
Essai de phase I/II visant à évaluer la tolérance et l'efficacité de l'association Endoxan métronomique, Metformine et Olaparib dans les cancers de l'endomètre métastatiques ou avancés en rechute

Phase : II

Type d'essai : Observationnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Evaluer la tolérance et la dose recommandée de l’olaparib pour les essais de phase 2 (RP2D) combiné au cyclophosphamide métronomique et à la metformine chez des patientes atteintes de cancer de l’endomètre avancé/métastatique.

Objectifs secondaires

Evaluer l’efficacité de l’olaparib combiné au cyclophosphamide métronomique et à la metformine chez des patientes atteintes de cancer de l’endomètre avancé/métastatique.
Evaluer la tolérance sur toute l’étude de l’olaparib combiné au cyclophosphamide métronomique et à la metformine chez des patientes atteintes de cancer de l’endomètre avancé/métastatique.
Obtenir des données sur les effets pharmacodynamiques (PD) des 3 médicaments combinés sur les voies de signalisation impliquées (PI3KAKT-mTor-S6K; PARP1 ; et IGF1R dans les cellules mono-nucléées périphériques et dans le sang), et sur le risque d’interaction pharmacodynamique.
Obtenir des données sur les cinétiques de biomarqueurs circulants tels que CA-125, insuline, IGF-1 et ADN tumoral circulant, à relier avec les effets thérapeutiques de la combinaison.
Obtenir des données sur l’impact d’anomalies constitutionnelles ou somatiques du système de réparation de l’ADN sur les effets thérapeutiques de la combinaison : recombinaison homologue, syndrome de Lynch et autres anomalies des gènes de réparation de l’ADN.

Résumé / Schéma de l'étude

Durant le cycle 1 uniquement, les 3 médicaments seront donnés graduellement au cours de périodes d’introduction :
Olaparib seul de J1 à J7 (semaine 1).
Olaparib + cyclophosphamide métronomique 50 mg de J8 à J14 (semaine 2).
Olaparib + cyclophosphamide métronomique 50 mg + metformine 500 mg de J15 à J21 (semaine 3).
Olaparib + cyclophosphamide métronomique 50 mg + metformine 1000 mg de J22 à J28 (semaine 4).
Olaparib + cyclophosphamide métronomique 50 mg + metformine 1500 mg de J29 à J43 (semaines 5 et 6) Cette approche permettra d’évaluer les interactions PD induites par les 3 médicaments.

Durant les cycles suivants : Olaparib + cyclophosphamide métronomique 50 mg + metformine 1500 mg de J1 à J28.

Un cycle durera 28 jours (4 semaines), sauf le 1er cycle qui sera de 6 semaines.

Critères d'inclusion

  1. Femmes âgées de plus de 18 ans et de moins de 81 ans.
  2. Présentant un cancer de l’endomètre (type I ou type II) histologiquement et/ou cytologiquement documenté, en rechute après une chimiothérapie à base de platine.
  3. ECOG PS ≤ 2.
  4. Pas de limitation dans le nombre antérieur de traitements.
  5. Présentant une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (critères RECIST v1.1).
  6. Matériel tumoral archivé disponible ou biopsie lésionnelle faisable en l’absence de contre-indication médicale.
  7. Patientes avec une fonction médullaire satisfaisante :
    1. Taux absolu de granulocytes ≥ 1.5 x 109/L.
    2. Taux de plaquettes ≥ 100 x 109/L.
    3. Hémoglobine ≥ 9.0 g/dL.
  8. Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/mn.
  9. Patiente avec une fonction hépatique et rénale satisfante.

Critères de non-inclusion

  1. Pathologies incompatibles avec la metformine, en particulier celles associées à un risque d'hypoperfusion ou d’hypoxie : insuffisance rénale aiguë ou chronique (clairance de la créatinine < 60 ml / min, selon la formule MDRD); acidocétose lactique; choc septique; insuffisance cardiaque congestive; détresse respiratoire; insuffisance hépatique; alcoolisme chronique; épilepsie non contrôlée; âge > 80 ans; allergie / hypersensibilité à la metformine.
  2. Traitement antérieur par cyclophosphamide et/ou allergie / hypersensibilité au cyclophosphamide.
  3. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris olaparib.
  4. Patientes présentant un deuxième cancer primitif ; à l'exception des cancers de la peau nonmélanomes ayant été traités, des cancers in situ du col utérin ayant bénéficié d’un traitement curatif ou d'autres tumeurs solides ayant bénéficiées d’un traitement curatif, avec aucun signe de maladie depuis au moins 5 ans.
  5. Patientes ayant reçu une chimiothérapie systémique, une radiothérapie (sauf à visée palliative), dans les 2 semaines à partir de la dernière dose avant les médicaments de l’étude. La patiente peut recevoir une dose stable de bisphosphonates pour des métastases osseuses, avant et pendant l'étude, tant que ceux-ci ont commencé au moins 4 semaines avant le traitement avec les médicaments de l'étude.
  6. Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 connus tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, indinavir, le saquinavir, la télithromycine, la clarithromycine, le bocéprévir, le télaprévir et le nelfinavir ou d’inducteurs du CYP3A4 tels que le phenobarbital, la phenytoine, la carbamazepine, la rifampicine.
  7. ECG de repos avec QTC > 470m/sec sur 2 ou plusieurs points de temps dans un délai de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrôme QT long.
  8. Traitement concomitant par AVK.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Septembre 2016
Fin estimée des inclusions : Février 2019
Nombre de patients à inclure : 36

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Dr. Philippe FOLLANA
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Benoît YOU

Hospices Civils de Lyon

Email : benoit.you@chu-lyon.fr

Promoteur(s)

HOSPICES CIVILS DE LYON

Dernière mise à jour le 25 octobre 2018