GFPC 02-2013 - METAL 2
Essai de phase III randomisé multicentrique comparant 2 stratégies chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde avec métastases cérébrales asymptomatiques : une radiothérapie cérébrale initiale systématique suivie d’une chimiothérapie et une chimiothérapie initiale associée à une radiothérapie cérébrale uniquement en cas de progression cérébrale

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Déterminer s'il existe une différence en terme de survie sans progression entre une stratégie thérapeutique comportant radiothérapie cérébrale initiale systématique suivie d’une chimiothérapie par cis-platine/alimta et une stratégie comportant une chimiothérapie initiale par cis-platine/alimta avec radiothérapie cérébrale uniquement en cas de progression cérébrale chez des patients ayant un CBNPC avec métastases cérébrales asymptomatiques.

Objectifs secondaires

Comparer entre les 2 bras des critères suivants :
Survie globale.
Survie sans symptôme neurologique.
Survie sans progression cérébrale.
Taux de contrôle de la maladie (réponse + stabilité).
Tolérance du traitement.
Qualité de vie.
Nombre de patients nécessitant une irradiation cérébrale.
Cause du décès (progression cérébrale ou extra cérébrale).

Résumé / Schéma de l'étude

Il sera effectué une stratification par PS, par statut de la tumeur primitive (contrôlée vs non contrôlée), par présence de métastases extra-cérébrales (oui vs non) et par éligibilité pour le bévacizumab (oui vs non).

Bras A : Radiothérapie cérébrale immédiatement après la randomisation avant C1. Un délai d’1 semaine sera respecté entre la fin de la radiothérapie et la chimiothérapie par cisplatine à J1 et pémétrexed (Alimta®) avec ou sans bévacizumab. En cas de contre-indication au cisplatine (ex : œdème cérébral, diminution de la FEVG, surdité), le cisplatine pourra être remplacé par le carboplatine. En cas d’éligibilité au bévacizumab, celui-ci ne sera débuté qu’à C2.
Bras B : Chimiothérapie par cisplatine et pémétrexed (Alimta®) avec ou sans bévacizumab. En cas de contre-indication au cisplatine (ex : œdème cérébral, diminution de la FEVG, surdité), le carboplatine pourra être utilisé. Radiothérapie cérébrale proposée uniquement en cas de progression cérébrale clinique ou radiologique. Un délai de 3 semaines sera respecté si possible entre la radiothérapie et la chimiothérapie.

Critères d'inclusion

  1. Patients avec un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde prouvé histologiquement ou cytologiquement, non muté EGFR (ou recherche de mutation non réalisable).
  2. Patients avec métastase(s) cérébrale(s) sans traitement curatif possible (chirurgie, radiochirurgie ou radiothérapie stéréotaxique).
  3. Patients asymptomatiques d’emblée ou avec traitement corticoïdes ou anticonvulsivant à doses stabilisées.
  4. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST.
  5. ECOG Performance Status < 2.
  6. Pas de chimiothérapie préalable pour ce cancer sauf chimiothérapie adjuvante datant de plus de 18 mois.
  7. Une chirurgie préalable est autorisée en cas de rechute ou progression documentée.
  8. Fonctions biologiques adéquates :
    1. Hématologique : PNN ≥ 1.5 X109/L, plaquettes ≥ 100 X 109/L, et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
    2. Hépatique : bilirubine ≤ 1.5 x LSN, phosphatases alcalines, aspartate transaminase (ASAT) et alanine transaminase (ALAT) ≤ 3.0 x LSN (ou ≤ 5 x LSN en cas de métastases hépatiques).
    3. Rénale : clairance de la créatinine (CrCl) ≥  60mL/min par la formule standard de MDRD.
  9. Contraception :
    1. Pour les hommes : ils doivent être chirurgicalement stériles ou accepter l’utilisation d’un moyen de contraception efficace durant et jusqu’à 6 mois après la période de traitement.
    2. Pour les femmes : contraception effective pour les femmes en âge de procréer pendant et durant les 6 mois après le traitement.
  10. Patients âgés de plus de 18 ans.
  11. Survie estimée à au moins 12 semaines.
  12. Consentement signé par le patient.
  13. Patient affilié à un régime de sécurité sociale.

Critères de non-inclusion

  1. Patients porteurs d’une lésion cérébrale éligible pour un traitement curatif (neurochirurgie ou radiochirurgie).
  2. Métastase(s) cérébrale(s) symptomatique(s) malgré traitement symptomatique.
  3. Carcinome épidermoïde.
  4. Le bévacizumab est par ailleurs contre-indiqué dans les cas suivants :
    1. Traitement par antiagrégants plaquettaires (Aspirine ≥ 325 mg/jr, clopidrogel, ticlopidine, dipyridamole), par anti-vitamine K à dose curative, traitement antithrombotique à dose efficace (l’usage des anticoagulants à titre préventif n’est pas un critère d’exclusion) ou par anti-inflammatoires non stéroïdiens.
    2. HTA non contrôlée par un traitement oral (TA > 155/100 mmHg).
    3. Protéinurie ≥ ++ (Les patients avec protéinurie > ++, et dont le dosage de la protéinurie des 24h est < 1g/24h, sont éligibles).
    4. Hémoptysie (définie par la présence de plus d’une cuillère à café de sang) datant de moins de 3 mois.
    5. Tumeur envahissant les gros vaisseaux sur le scanner (artère pulmonaire, veine cave supérieure).
    6. Toute hémorragie extériorisée de volume supérieur à une cuillère à soupe.
    7. Coagulopathie héréditaire.
    8. Antécédents d’infarctus du myocarde datant de moins de 6 mois, de cardiopathie ischémique non contrôlée (angor instable), d’insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA ≥ 2, d’arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement médical. Une fibrillation auriculaire régularisée, ralentie, contrôlée sous traitement ne constitue pas une contre-indication en soi, si elle ne nécessite pas d’anticoagulation à dose anticoagulante (avis cardiologique).
    9. Antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire datant de moins de 12 mois.
    10. Présence d’un ulcère gastro-duodénal non cicatrisé.
    11. Antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal datant de moins de 6 mois.
    12. Présence d’une fracture osseuse.
    13. Intervention chirurgicale majeure datant de moins de 28 jours ou absence de cicatrisation complète de la plaie, intervention chirurgicale prévue. La pose d’un dispositif veineux central implantable (DVCI) sous anesthésie locale est autorisée, un délai de deux jours devant cependant être respecté avant une cure de chimiothérapie.
  5. Antécédent de radiothérapie pancérébrale.
  6. Incapacité à prendre la supplémentation vitaminique par acide folique ou vitamine B12, ou la prémédication par dexaméthasone (ou autre corticoïde équivalent), ou toute incapacité à se conformer aux procédures de l’étude.
  7. Antécédent de cancer, à l’exception des cancers du col utérin in situ, cancer cutané autre que mélanome, cancer de prostate de bas grade (score de Gleason < 6) traité de manière adéquate, sauf si ce cancer a été diagnostiqué et traité depuis plus de 5 ans sans signe de récidive.
  8. Patients présentant une pathologie systémique qui de l’avis de l’investigateur compromet sa participation à l’étude pour des raisons de tolérance du traitement ou de compliance.
  9. Patients incapables de stopper leur traitement par aspirine lorsque la dose est > 1300mg/j, ou leur traitement par anti-inflammatoire non stéroidien deux jours avant, le jour et deux jours après l’administration de pémétrexed (Alimta®).
  10. Patients présentant un 3ème secteur (épanchement pleural, ascite) détectable cliniquement et non contrôlable par des mesures simples de type ponction évacuatrice ou autre traitement avant l’inclusion dans l’étude.
  11. Patients présentant une neuropathie de grade ≥ 2 selon les critères CTC v3.0.
  12. Patients dont la compliance prévisible ou l’éloignement géographique rend le suivi difficile.
  13. Femme enceinte ou allaitante.
  14. ​Perte de poids significative (≥ 10%) pendant les 6 semaines précédant l’inclusion dans l’étude.
  15. Vaccination contre la fièvre jaune dans les 30 jours précédant l’inclusion dans l’étude.
  16. Contre indication à la prise de corticoïdes.
  17. Personnes privées de liberté à la suite d’une décision judiciaire ou administrative.
  18. Participation concomitante à un autre essai.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Décembre 2013
Fin estimée des inclusions : Mai 2018
Nombre de patients à inclure : 210

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Hospitalier Intercommunal de Gap Les Alpes du Sud (CHICAS)

(05) Hautes-Alpes

Dr. Pascal THOMAS
Investigateur principal

> Centre Hospitalier du Pays d'Aix - Centre Hospitalier Intercommunal Aix-Pertuis

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Stéphanie MARTINEZ
Investigateur principal

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Anne MADROSZYK
Investigateur principal

> CHRU de Marseille

(13) Bouches-du-Rhône

Pr. Fabrice BARLESI - Hôpital Nord
Investigateur principal

> Centre Hospitalier de Salon-de-Provence

(13) Bouches-du-Rhône

> Centre Hospitalier de Draguignan La Dracenie

(83) Var

Dr. Hervé LE CAER
Investigateur principal

> Hôpital d'Instruction des Armées Sainte-Anne - Toulon (83)

Dr. Henri BERARD
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Isabelle MONNET

Centre Hospitalier Intercommunal Créteil

Téléphone : 01 57 02 20 85

Promoteur(s)

Centre Hospitalier Intercommunal Créteil

Dernière mise à jour le 01 décembre 2017