GORTEC 2017-01 REACH
Essai de phase III randomisé comparant l’association avelumab-cétuximab-radiothérapie aux traitements standards dans le cancer épidermoïde localement avancé de la tête et du cou

Phase : III

Type d'essai : Interventionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Démontrer que le traitement par avelumab en combinaison avec le cétuximab et la radiothérapie (RT) est supérieur aux traitements standards cisplatine-RT et/ou cétuximab-RT seuls, en termes de survie sans progression chez les patients ayant un carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou.

Objectifs secondaires

Comparer la survie globale (SG), le contrôle locorégional, les métastases à distance entre les bras.
Evaluer la tolérance globale et les profils de toxicité de l’avelumab en combinaison avec le cetuximabRT comparés aux traitements standards.
Evaluer l’effet de l’avelumab en combinaison avec le cetuximab-RT comparé aux traitements standards sur la qualité de vie.
Evaluer des biomarqueurs prédictifs de sensibilité ou insensibilité à l’avelumab liés à l’immunité (sur des échantillons tumoraux avant traitement, sang) et explorer les corrélations potentielles entre résultats des traitements et l’environnement immunitaire/ séquençage TCR/ réponses cellulaires antitumorales.

Résumé / Schéma de l'étude

L’étude comprendra 2 cohortes de patients distinctes, en fonction de leur possibilité à recevoir de fortes doses de cisplatine avec la RT :
Les patients non fragiles aptes à recevoir du cisplatine à fortes doses seront randomisés entre cisplatine-RT versus avelumab-cétuximab-RT.
Les patients fragiles ne pouvant recevoir du cisplatine à fortes doses seront randomisés entre cétuximabRT versus avelumab-cétuximab-RT.



 Phase de préparation « Lead-in Phase » (J-7) :
- Bras B et C, une dose unique d’avelumab sera administrée 7 jours avant le début de la phase de chimioradiothérapie.
- Bras B, C et D, une dose unique de cétuximab sera administrée 7 jours avant le début de la phase de chimioradiothérapie.

Phase de chimioradiothérapie concomitante (J1-J63) :  
- Bras A : cisplatine à J1, 22, et 43.
- Bras B et C : avelumab à J8, 22, 36 et 500
- Bras B, C et D : cétuximab à J1, 8, 15, 22, 29, 36, et 43.

Phase de maintenance (démarrant à J64 ):  
- Bras B et C, après la fin de la phase de chimioradiothérapie concomitante, l’avelumab sera administré toutes les 2 semaines (Q2W) pendant 12 mois.

Critères d'inclusion

  1. Age > 18 ans et ≤ 80 ans.
  2. Performance Status ECOG 0-1.
  3. Carcinome épidermoïde histologiquement confirmé, jamais traité.
  4. Stade III, stade IVa (i.e. opérable, mais non opéré) ou IVb (non résécable).
  5. Cavité orale, oropharynx, hypopharynx ou larynx.
  6. Disponibilité d’échantillon de tissu tumoral avant le début de traitement (pour recherche des expressions PD -L1, TILs et environnement immun).
  7. Documentation du statut p16 de la tumeur (statut HPV pour les tumeurs de l’oropharynx).
  8. Enregistrement de l’intoxication alcoolique et tabagique.
  9. Détermination de la capacité du patient à recevoir 3 cycles de cisplatine à 100 mg/m2 (éligible / non éligible)*.
  10. Consentement éclairé écrit.


* Critères de détermination de la capacité du patient à recevoir de fortes doses de cisplatine :
- Clairance à la créatinine calculée ≥ 60 mL/min (méthode CKD-EPI).
- Polynucléaires Neutrophiles ≥1 500/μL, plaquettes ≥100 000/μL, hémoglobine ≥ 10 g/dL, SGOT (ASAT) SGPT (ALAT) < 2 LSN, bilirubine totale ≤ 1.5 mg/dL, albumine sérique > 35 g/L.
- Neuropathie périphérique < grade 2.
- Absence de perte d’audition neurosensorielle ≥ grade 2 (confirmée par audiogramme).
- Fonction cardiaque compatible avec une hyperhydratation et absence de maladie cardiaque significative.
- Pas d’administration de phénytoïne à visée prophylactique.
 

Critères de non-inclusion

  1. Tumeur du nasopharynx, des sinus, de la cavité nasale ou cancer de la thyroïde.
  2. Atteinte ganglionnaire cervicale sans primitif connu.
  3. Maladie métastatique (stade IVc).
  4. Infection virale active (VIH, Hépatites B/C) ou patient séropositif pour le VIH.
  5. Maladie autoimmune active qui pourrait s’aggraver avec des agents immunostimulants à l’exception de :
    1. Sujets avec diabète de type I, vitiligo, psoriasis, hypo- ou hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur.
    2. Sujets nécessitant un traitement hormonal de substitution avec des corticostéroïdes si les stéroïdes sont administrés uniquement dans le cadre de substitution hormonale et à des doses ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisone par jour ou équivalent.
    3. Administration de stéroïdes par une voie limitant l’exposition systémique (topique, intranasale, intraoculaire, ou inhalation).
  6. Immunodéficience active ou thérapie immunosuppressive en cours.
  7. Maladie active du SNC.
  8. Maladie interstitielle pulmonaire.
  9. Infection active.
  10. Traitement antérieur ou actuel pour cancer de la tête et du cou. Ceci inclut les traitements suivants : inhibiteurs de la tyrosine kinase, la chimiothérapie d’induction, radiothérapie ou chirurgie antérieure, utilisation d’un traitement en cours d’investigation, tout anticorps monoclonal, … (liste non exhaustive, se référer au protocole complet). Les chirurgies mineures dans la zone ORL (ex. extraction dentaire, biopsie diagnostique) sont autorisées dans la semaine précédant la randomisation et à condition que la plaie soit cicatrisée.
  11. Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux systémique non spécifié dans le protocole.
  12. Traitement concomitant avec un traitement interdit mentionné dans le protocole tel que les vaccins vivants ou les corticostéroïdes systémiques à des doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. Les vaccins vivants administrés plus de 30 jours avant la randomisation sont autorisés.
  13. Antécédent d’autre cancer dans les 3 dernières années (à l’exception des carcinomes in situ, carcinomes cutanés basocellulaires, carcinomes papillaires de la thyroïde, cancer de la prostate localisé Gleason 6 et les cancers du sein in situ).
  14. Femme enceinte, allaitante, et patient(e) en âge de procréer refusant ou ne pouvant utiliser 2 méthodes de contraception efficaces comme définies dans le protocole pendant toute la durée de l’étude et au moins 6 mois après la dernière dose de cisplatine ou cetuximab et 60 jours après la dernière dose d’avelumab.
  15. Toute maladie significative qui pourrait, selon l’investigateur à la vue des résultats de l’interrogatoire médical, de l’examen physique et des examens du bilan d’inclusion, contre indiquer l’inclusion du patient dans l’étude.
  16. Réaction connue d’hypersensibilité à l’un des traitements de l’étude.
  17. Présence de facteurs d’ordre social, médical et/ou psychologique susceptibles de compromettre l’adhésion du patient au protocole et/ou au suivi et/ou à la signature du consentement.
  18. Antécédent de transplantation d’organe, y compris greffe de cellules souches allogéniques.
  19. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (i.e., active): accident vasculaire cérébral (< 6 mois de l’inclusion), infarctus du myocarde (< 6 mois de l’inclusion), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ Classe II de la classification NYHA New York Heart Association), ou arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement médicamenteux.
  20. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur ou à des affections préexistantes (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); Cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou tout toxicité de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité du patient selon l’investigateur, sont acceptables.
  21. Autres affections sévères aiguës ou chroniques y compris la colite, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonie, la fibrose pulmonaire ou les affections psychiatriques (y compris une tentative ou un comportement suicidaire au cours de la dernière année); les anomalies biologiques qui pourraient s’aggraver du fait de la participation à l'étude ou à l’administration du traitement à l’étude ou qui pourraient interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, selon le jugement de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'entrée dans cette étude.
  22. Chirurgie dans les 6 semaines de la randomisation.
  23. Inclusion dans un autre essai clinique utilisant un traitement à l’étude pour le traitement du cancer dans les 28 jours précédant la première dose de traitement.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Septembre 2017
Fin estimée des inclusions : Mars 2021
Nombre de patients à inclure : 688

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Pr. Joël GUIGAY
Investigateur principal

> AP-HM - Centre Hospitalier Universitaire de la Timone

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Sébastien SALAS
Investigateur principal

> Institut Sainte-Catherine (ISC)

(84) Vaucluse

Dr. Marc ALFONSI
Investigateur principal

> Centre Hospitalier Princesse Grâce - Monaco

Dr. Cécile ORTOLAN
Investigateur principal

> Hôpital Saint-Joseph

(13) Bouches-du-Rhône

> Hôpital Privé Clairval

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Cédric CHAMPETIER
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Pr. Joël GUIGAY

Centre Antoine Lacassagne - CLCC Nice

Email : joel.guigay@nice.unicancer.fr

Dr. Xu Shan SUN

Centre Hopsitalier de Belford - Montbéliard

Email : sun.xushan@wanadoo.fr

Promoteur(s)

Groupe d’Oncologie Radiothérapie Tête Et Cou (GORTEC)

Mme Cécile MICHEL

Chef de Projet

Email : cecile.michel@gortec.fr

Dernière mise à jour le 23 avril 2019