Les méthodes de préservation

Il existe plusieurs techniques de préservation de la fertilité féminine dont les indications seront discutées au cas par cas au sein d'une équipe multidisciplinaire permettant une discussion préalable des indications entre les médecins oncologues et l'équipe du Centre clinico-biologique d'AMP qui assurera la consultation d'oncofertilité. 

Les limites et le choix de la technique la plus adaptée dépendent de nombreux paramètres qui sont présentés ci-après pour chaque méthode (âge de la patiente, situation personnelle, réserve ovarienne, contexte clinique (fièvre, altération de l'état général,...), notion d'urgence, nature et posologie des traitements, ...), d'où la nécessaire prise en charge multidisciplinaire par les équipes médicales. 

Pour en savoir plus, cliquer sur l'un des liens suivants :

> Vitrification ovocytaire : conservation d'ovocytes matures

> Fécondation in vitro (FIV) et conservation embryonnaire

> Conservation de tissu ovarien (CTO)

> Conservation d'ovocytes immatures

> Prévention de la gonadotoxicité par transposition ovarienne

> Prévention de la gonadotoxicité par agonistes de la LH-RH

> Alternatives à la préservation de la fertilité

VITRIFICATION OVOCYTAIRE : conservation d'ovocytes matures

Indications : 

Patientes pubères (en sachant que le recueil ovocytaire nécessite une ponction échoguidée par voie transvaginale).

Avantages : 

Il s'agit ici d'une autoconservation de gamètes, éliminant le problème éthique de la conservation d'embryons, et qui est possible si patiente célibataire.

Cette technique fait appel à une cryoconservation par vitrification ovocytaire permettant une congélation ultra-rapide de bonne qualité (Autorisée depuis Juillet 2011).

Limites : 

L'âge, qui conditionne la réserve ovarienne et la réponse à la stimulation (en général < 35 ans).

Le recueil d'ovocytes matures nécessite une stimulation hormonale, donc un intervalle libre de 2 à 3 semaines avant le début du traitement oncologique, et pose un problème pour les cancers hormono-dépendants en raison de l'hyperoestrogénie induite. Des protocoles de stimulation ovarienne dans le cadre des cancers hormonaux dépendants sont en cours d'étude en France. Par ailleurs, il faut savoir qu'en cas de chimiothérapie antérieure, la réponse à l'induction peut être médiocre.

> La réalisation de techniques visant à conserver tissu ovarien, ovocytes ou embryons est très discutable si le projet thérapeutique comporte une hystérectomie. En effet, l'agence de la Biomédecine n'autorise pas l'exportation de gamètes ou de tissu germinal à l'étranger en vue d'une grossesse pour autrui, et la greffe d'utérus est encore expérimentale.

Une récente étude multicentrique, réalisée en dehors du cadre de l'oncofertilité, montre qu'il faut au minimum vitrifier 8 ovocytes avant l'âge de 38 ans pour espérer avoir une chance élevée d'avoir un enfant (Rienzi et al., 2012).
Après 38 ans, les chances d'avoir un enfant dans ce contexte diminuent. 

FIV et CONSERVATION EMBRYONNAIRE 

Il s'agit de réaliser une fécondation in vitro et de congeler des embryons obtenus afin de les retransférer après guérison de la patiente et accord ontologique, en vue d'une grossesse.

Indications : 

Patientes adultes, en couple, envisageant un projet parental. 

 Avantages :

Technique bien maîtrisée, offrant env. 30 % de chance de grossesse par transfert d'embryon (Enquête nationale GRECOT 2011). Bien que le nombre d'ovocytes recueillis après stimulation ovarienne soit plus faible chez les patientes atteintes d'un cancer (Friedler et al., 2012 ; Domingo et al., 2012), les chances de grossesse après transfert d'embryon congelé semblent à priori comparables aux transferts d'embryons congelés réalisés dans un contexte hors oncofertilité (hors contexte de radiothérapie pelvienne).

Limites :

L'âge, qui conditionne la réserve ovarienne et la réponse à la stimulation (en général < 35 ans)
- Le recueil d'ovocytes matures nécessite une stimulation hormonale, donc un intervalle libre de 2 à 3 semaines avant le début du traitement oncologique, et pose un problème pour les cancers hormono-dépendants en raison de l'hyperoestrogénie induite. Des protocoles de stimulation ovarienne dans le cadre des cancers hormonaux dépendants sont en cours d'étude en France. Par ailleurs, il faut savoir qu'en cas de chimiothérapie antérieure, la réponse à l'induction peut être médiocre.

La réalisation de techniques visant à conserver tissu ovarien, ovocytes ou embryons est très discutable si le projet thérapeutique comporte une hystérectomie. En effet, l'agence de la Biomédecine n'autorise pas l'exportation de gamètes ou de tissu germinal à l'étranger en vue d'une grossesse pour autrui, et la greffe d'utérus est encore expérimentale.

Problèmes éthiques : la FIV est proposée en urgence, avec projection dans un projet parental parfois jusque-là non envisagé par le couple. La décision du conjoint est alors plus ou moins imposée, avec risque de sentiment de culpabilité pour celui qui refuse. Le transfert ultérieur des embryons sera conditionné par la "survie" du couple. En cas de séparation ou de décès de l'un des conjoints, le projet parental s'arrête de par la législation en vigueur, et le transfert ultérieur des embryons devient inenvisageable.

CONSERVATION DE TISSU OVARIEN (CTO)

Indications :

Patientes ayant une bonne réserve ovarienne (en général < 35 ans), devant recevoir un traitement hautement gonadotoxique.

En raison de son caractère encore expérimental, cette technique n'est proposée qu'en cas de traitement jugé stérilisant, comme les traitements myéloablatifs pré-greffe de moelle. La congélation de tissu ovarien nécessite une cœlioscopie en vue d'une ovariectomie totale ou partielle. Le cortex ovarien ainsi congelé permet de conserver en grande quantité des follicules de réserve renfermant des ovocytes immatures. Actuellement, les techniques de greffe en vue d'une reprise du « greffon ovarien » et d'une restauration de la fertilité sont encore considérées par la loi comme expérimentales.

En pratique, il est réalisé au préalable un bilan de réserve ovarienne préopératoire (échographie, bilan hormonal). Suite au prélèvement, le tissu doit parvenir rapidement au laboratoire de biologie de la reproduction, avec examen anatomopathologique de la médullaire ovarienne et d'un fragment de cortex pour recherche de maladie résiduelle (idéalement par biologie moléculaire si existence d'un marqueur spécifique) et comptage des follicules par mm2 (quantification de la réserve ovarienne). Actuellement, on congèle des fragments de cortex ovarien, la congélation d'un ovaire entier avec son pédicule vasculaire étant encore expérimentale.
Parmi les méthodes possibles d'utilisation ultérieure des fragments, seule la greffe est actuellement effective (folliculogenèse in vivo). Cette greffe chirurgicale se fait le plus souvent en position orthotopique (position initiale). La réalisation d'une autogreffe de tissu ovarien dépend de nombreux critères et doit être discutée au cas par cas en réunion pluridisciplinaire en concertation avec l'équipe d'oncologie. Cette technique prometteuse est encore considérée par la loi comme expérimentale, bien que la procédure chirurgicale tend à être codifiée. On a pu ainsi observer au moins 15 naissances dans le monde depuis 2004, par grossesse spontanée ou après fécondation in vitro (Donnez et al., 2004), dont 2 naissances en France (Roux et al. 2010; Piver 2010).
La folliculogenèse in vitro consistant à induire in vitro une croissance folliculaire et une maturation ovocytaire est encore au stade de la recherche chez l'humain. Des naissances ont été décrites chez la souris et des travaux sont actuellement en cours sur du tissu ovarien humain.

Avantages :

- Possible si patiente célibataire ou fille pré-pubère
- Pas de traitement inducteur de l'ovulation, donc pas d'hyperoestrogénie induite
- Tissu obtenu sans délai par cœlioscopie
- Cortex ovarien contenant de nombreux ovocytes immatures moins sensibles à la cryoconservation

Limites :

L'âge, qui conditionne la réserve ovarienne (en général < 35 ans).

Il faut informer les patientes du caractère encore expérimental de la greffe de tissu ovarien (bien que le fait de congeler soit légalement considéré comme une offre de soin), de même que du risque théorique de réintroduction de cellules cancéreuses après greffe de tissu ovarien. Ce risque théorique découle de l'observation de cellules cancéreuses dans du tissu ovarien chez des patientes atteintes de leucémie. Il n'a cependant jamais été décrit de réintroduction de maladie résiduelle après greffe de tissu ovarien chez la femme. Ce risque est surtout discuté pour les leucémies, et semble plus modéré pour les lymphomes non hodgkinien et le sarcome d'Ewing (Dolmans et al. Blood 2010, Meirow et al. 2008, Abir et al 2010). 

La réalisation de techniques visant à conserver tissu ovarien, ovocytes ou embryons est très discutable si le projet thérapeutique inclus une hystérectomie. En effet, l'agence de la Biomédecine n'autorise pas l'exportation de gamètes ou de tissu germinal à l'étranger en vue d'une grossesse pour autrui, et la greffe d'utérus est encore expérimentale.
- Indication de cryoconservation de tissu ovarien discutable si antécédent ou prévision de radiothérapie pelvienne, car augmentation du risque d'échec d'implantation en plus du caractère incertain de la réussite de la greffe.

CONSERVATION D'OVOCYTES IMMATURES

Indications :

Patientes pubères (théoriquement réalisable chez les patientes pré pubères, mais nécessité de réaliser une ponction ovarienne transvaginale)

Avantages :

- Possible si patiente célibataire
- Pas de traitement inducteur de l'ovulation
- Pas de risque de réintroduction de maladie résiduelle

Limites :

- L'âge, qui conditionne la réserve ovarienne et le nombre d'ovocytes ponctionnables (en général < 35 ans).
- Technique nécessitant une maturation ovocytaire in vitro (MIV), encore peu pratiquée en France. Absence de recul concernant les chances de grossesse après MIV puis congélation de l'ovocyte mature ainsi obtenu; quelques naissances décrites après MIV et cryoconservation ovocytaire (Tucker et al., 1988, Chian et al., 2009).
- La réalisation de techniques visant à conserver tissu ovarien, ovocytes ou embryons est très discutable si le projet thérapeutique inclus une hystérectomie. En effet, l'agence de la Biomédecine n'autorise pas l'exportation de gamètes ou de tissu germinal à l'étranger en vue d'une grossesse pour autrui, et la greffe d'utérus est encore expérimentale.
 

PREVENTION DE LA GONADOTOXICITE PAR TRANSPOSITION OVARIENNE

Il s'agit de "déplacer" chirurgicalement un ovaire pour éviter son irradiation en cas de radiothérapie.

Indications : 

Radiothérapie devant délivrer plus de 6 Gy chez une patiente de moins de 40 ans (selon la réserve ovarienne)

La transposition se fait généralement dans les gouttières pariéto-coliques afin de diminuer la dose reçue à moins de 2 Gy. Elle permet à la fois de préserver une fonction endocrine et de protéger une partie des follicules contre les rayons, mais la protection n'est que partielle. Des grossesses spontanées ou après FIV, avec ou sans repositionnement, ont été décrites suite à cette technique. Certaines équipes proposent d'associer la transposition ovarienne d'un côté et la cryoconservation de l'ovaire controlatéral (Martin et al., 2007).

Risques : 

- Carcinogène (ex : risque de métastase ovarienne en cas de cancer du col)
- Augmentation des kystes fonctionnels de l'ovaire (environ 25 % des cas) (Morice et al. 2000 et 2001).

PREVENTION DE LA GONADOTOXICITE PAR AGONISTES DE LA LH-RH

Actuellement, l'administration préventive d'agonistes de la LH-RH n'est pas recommandée en dehors de protocoles de recherche. De nombreuses équipes ont proposé des traitements adjuvants protecteurs à associer à un traitement anticancéreux dans l'espoir de diminuer l'ovariotoxicité des agents de chimiothérapie. La contraception orale oestroprogestative et les progestatifs n'ont pas d'effet protecteur. Les agonistes de la GnRH ont aussi été proposé afin de mettre au repos l'axe gonadotrope et diminuer la destruction des follicules en croissance, plus sensibles aux agents de chimiothérapie (Blumenfeld et al., 1996). 

Les adversaires de cette théorie avancent que les agents de chimiothérapie les plus ovariotoxiques, comme les agents alkylants, entraînent une destruction directement des petits follicules de réserve, qui n'expriment pas de récepteurs à la FSH et qui sont donc insensibles aux agonistes de la LH-RH (Oktay et al., 2007). 

Récemment, l'étude randomisée de Munster et al. (2012) n'a pas montré d'intérêt des analogues de la LH-RH sur les taux d'aménorrhée chimio-induite ni sur des marqueurs de la réserve ovarienne (FSH, Inhibine B) après un suivi de 5 ans chez des patientes traitées pour un cancer du sein. Une autre étude randomisée (Del Mastro et al., 2011) avait trouvé une diminution du risque d'aménorrhée chimio-induite après agonistes de LH-RH (OR = 0.28 (95%CI : 0.14-0.59), mais le recul n'était que de 12 mois. 

ALTERNATIVES A LA PRESERVATION DE LA FERTILITE

La préservation des gamètes n'est pas toujours possible, soit pour des raisons médicales (ex : urgence du traitement anticancéreux, réserve ovarienne diminuée) soit car cela n'a pas été souhaité par la patiente (ex : caractère expérimental des techniques, priorité de la part de la patiente envers les soins pour guérir de son cancer).

Malgré l'absence de préservation des gamètes, un projet parental est cependant possible après rémission et le couple peut être accompagné dans sa démarche.

  • Le don d'ovocytes permet aux patientes souffrant d'une insuffisance ovarienne prématurée d'obtenir une grossesse grâce à des techniques de fécondation in Vitro par les spermatozoïdes de son conjoint. Cette technique d'Assistance Médicale à la Procréation est réalisée au sein de centres d'Assistance Médicale à la procréation agréés et est prise en charge à 100 % par l'Assurance Maladie. Plus de renseignements sur le site de l'Agence de la Biomédecine.
 
  • Le couple peut souhaiter s'orienter vers l'adoption. Plus de renseignements et aide pour les démarches sur www.adoption.gouv.fr


Sources : Références bibliographiques

Dernière mise à jour le 19 avril 2017