Les méthodes de préservation

Il existe plusieurs techniques de préservation de la fertilité féminine dont les indications seront discutées au cas par cas au sein d'une équipe multidisciplinaire permettant une discussion préalable des indications entre les médecins oncologues et l'équipe du Centre clinico-biologique d'AMP qui assurera la consultation d'oncofertilité. 

Les limites et le choix de la technique la plus adaptée dépendent de nombreux paramètres qui sont présentés ci-après pour chaque méthode (âge de la patiente, situation personnelle, réserve ovarienne, contexte clinique (fièvre, altération de l'état général,...), notion d'urgence, nature et posologie des traitements, ...), d'où la nécessaire prise en charge multidisciplinaire par les équipes médicales. 

Pour en savoir plus, cliquer sur l'un des liens suivants :

> Vitrification ovocytaire : conservation d'ovocytes matures

> Fécondation in vitro (FIV) et conservation embryonnaire

> Conservation de tissu ovarien (CTO)

> Conservation d'ovocytes immatures

> Prévention de la gonadotoxicité par transposition ovarienne

> Prévention de la gonadotoxicité par agonistes de la LH-RH

> Alternatives à la préservation de la fertilité

VITRIFICATION OVOCYTAIRE : conservation d'ovocytes matures

Indications : 

Patientes pubères (en sachant que le recueil ovocytaire nécessite une ponction échoguidée par voie transvaginale).

Avantages : 

Il s'agit ici d'une autoconservation de gamètes, éliminant le problème éthique de la conservation d'embryons, et qui est possible si patiente célibataire.

Cette technique fait appel à une cryoconservation par vitrification ovocytaire permettant une congélation ultra-rapide de bonne qualité (Autorisée depuis Juillet 2011).

Limites : 

L'âge, qui conditionne la réserve ovarienne et la réponse à la stimulation (en général < 35 ans).

Le recueil d'ovocytes matures nécessite une stimulation hormonale, donc un intervalle libre de 2 à 3 semaines avant le début du traitement oncologique, et pose un problème pour les cancers hormono-dépendants en raison de l'hyperoestrogénie induite. Des protocoles de stimulation ovarienne dans le cadre des cancers hormonaux dépendants sont en cours d'étude en France. Par ailleurs, il faut savoir qu'en cas de chimiothérapie antérieure, la réponse à l'induction peut être médiocre.

> La réalisation de techniques visant à conserver tissu ovarien, ovocytes ou embryons est très discutable si le projet thérapeutique comporte une hystérectomie. En effet, l'agence de la Biomédecine n'autorise pas l'exportation de gamètes ou de tissu germinal à l'étranger en vue d'une grossesse pour autrui, et la greffe d'utérus est encore expérimentale.

Une récente étude multicentrique, réalisée en dehors du cadre de l'oncofertilité, montre qu'il faut au minimum vitrifier 8 ovocytes avant l'âge de 38 ans pour espérer avoir une chance élevée d'avoir un enfant (Rienzi et al., 2012).
Après 38 ans, les chances d'avoir un enfant dans ce contexte diminuent. 

FIV et CONSERVATION EMBRYONNAIRE 

Il s'agit de réaliser une fécondation in vitro et de congeler des embryons obtenus afin de les retransférer après guérison de la patiente et accord ontologique, en vue d'une grossesse.

Indications : 

Patientes adultes, en couple, envisageant un projet parental. 

 Avantages :

Technique bien maîtrisée, offrant env. 30 % de chance de grossesse par transfert d'embryon (Enquête nationale GRECOT 2011). Bien que le nombre d'ovocytes recueillis après stimulation ovarienne soit plus faible chez les patientes atteintes d'un cancer (Friedler et al., 2012 ; Domingo et al., 2012), les chances de grossesse après transfert d'embryon congelé semblent à priori comparables aux transferts d'embryons congelés réalisés dans un contexte hors oncofertilité (hors contexte de radiothérapie pelvienne).

Limites :

L'âge, qui conditionne la réserve ovarienne et la réponse à la stimulation (en général < 35 ans)
- Le recueil d'ovocytes matures nécessite une stimulation hormonale, donc un intervalle libre de 2 à 3 semaines avant le début du traitement oncologique, et pose un problème pour les cancers hormono-dépendants en raison de l'hyperoestrogénie induite. Des protocoles de stimulation ovarienne dans le cadre des cancers hormonaux dépendants sont en cours d'étude en France. Par ailleurs, il faut savoir qu'en cas de chimiothérapie antérieure, la réponse à l'induction peut être médiocre.

La réalisation de techniques visant à conserver tissu ovarien, ovocytes ou embryons est très discutable si le projet thérapeutique comporte une hystérectomie. En effet, l'agence de la Biomédecine n'autorise pas l'exportation de gamètes ou de tissu germinal à l'étranger en vue d'une grossesse pour autrui, et la greffe d'utérus est encore expérimentale.

Problèmes éthiques : la FIV est proposée en urgence, avec projection dans un projet parental parfois jusque-là non envisagé par le couple. La décision du conjoint est alors plus ou moins imposée, avec risque de sentiment de culpabilité pour celui qui refuse. Le transfert ultérieur des embryons sera conditionné par la "survie" du couple. En cas de séparation ou de décès de l'un des conjoints, le projet parental s'arrête de par la législation en vigueur, et le transfert ultérieur des embryons devient inenvisageable.

CONSERVATION DE TISSU OVARIEN (CTO)

La cryoconservation de tissu ovarien est une technique largement réalisée dans le monde et en France (Donnez et al, 2004) qui permet de conserver un contingent important des follicules primodiaux.
Elle a le privilège d’être réalisable à tout âge, seule technique réalisable chez l’enfant et chez la jeune fille pré-pubère, elle est possible également chez la femme généralement agée de moins de 37 ans à condition d'avoir une réserve ovarienne suffisante.


Indications :

Patientes ayant une bonne réserve ovarienne (en général < 36 ans), devant recevoir un traitement hautement gonadotoxique.

Cette technique qui induit une perte des follicules primordiaux lors des processus de congélation-décongélation, n’est pas indiquée lorsque la réserve ovarienne est altérée.  Il est donc nécessaire de l’évaluer préalablement par un bilan hormonal et une échographie avec comptage des follicules antraux. Du fait de son principe, elle est réservée aux cas d’utilisation de traitements hautement gonadotoxiques avec une  valeur fixée à plus de 90% de risque d’insuffisance ovarienne précoce (protocoles myéloablatifs avant greffe de moelle…) retenue au sein des référentiels de l’Association Francophone pour les soins oncologiques de support (http://www.afsos.org/). 
Elle peut parfois être réalisée alors que le traitement chimiothérapique a déjà été débuté, dans certaines indications  déterminées par l’équipe multidisciplinaire.

Technique :

En pratique, il est réalisé au préalable un bilan de réserve ovarienne préopératoire (échographie, bilan hormonal).

La congélation de tissu ovarien nécessite une cœlioscopie sous anesthésie générale en vue d'une ovariectomie unilatérale plus souvent totale que partielle.

Suite au prélèvement, le tissu doit parvenir rapidement au laboratoire de biologie de la reproduction, avec examen anatomopathologique de la médullaire ovarienne et d'un fragment de cortex pour recherche de maladie résiduelle (idéalement par biologie moléculaire si existence d'un marqueur spécifique) et comptage des follicules par mm2 (quantification de la réserve ovarienne).

L’ovaire est ensuite découpé en plusieurs fragments de cortex qui seront dilués dans un milieu cryoprotecteur puis conditionnés dans des cryotubes bénéficiant d’une descente lente en température grâce à un appareil de congélation programmable. Les fragments de cortex ovarien permettent de congeler en grande quantité des follicules primordiaux ou follicules de réserve renfermlant des ovocytes immatures. une fois congelés seront ensuite conservés dans l’azote liquide à – 196 C jusqu’à leur utilisation éventuelle. La congélation d'un ovaire entier avec son pédicule vasculaire est en revanche encore expérimentale.

Résultats :

On compte aujourd’hui en France 2400 CTO réalisées de 1995 à 2018 avec une majorité de patientes majeures lors de la cryoconservation. Ces patientes étaient principalement atteintes de pathologies hématologiques malignes (lymphome de hodgkin ou leucémie aigüe), de tumeurs solides (sarcome ou neuroblastome) avec un pourcentage minime de pathologies non malignes (hémoglobinopathie ou lupus). A Marseille, l’activité de CTO a débuté au CHU en 2001. Depuis, 87 femmes ont bénéficié de cette technique prometteuse.

Utilisation ultérieure des fragments en cas de projet parental après guérison de la maladie :

Parmi les méthodes possibles d'utilisation ultérieure des fragments, seule la greffe est actuellement effective (folliculogenèse in vivo). Cette greffe chirurgicale se fait le plus souvent en position orthotopique (sur l'ovaire resté en place). La réalisation d'une autogreffe de tissu ovarien dépend de nombreux critères et doit être discutée au cas par cas en réunion pluridisciplinaire en concertation avec l'équipe d'oncologie.
Il est actuellement difficile de connaitre le nombre exact de greffes ovariennes réalisées.
De 2004 à 2016, sur 1800 congélations de tissu ovarien, 40 greffes de cortex ont été faites et 5 naissances vivantes rapportées, notamment à Besançon, Limoges, Paris et Lyon, ainsi que 2 fausses-
La folliculogenèse in vitro consistant à induire in vitro une croissance folliculaire et une maturation ovocytaire est encore au stade de la recherche chez l'humain. Des naissances ont été décrites chez la souris et des travaux sont actuellement en cours sur du tissu ovarien humain.

 A Marseille, la première greffe de tissu ovarien a été réalisée en juin 2018 après inclusion de la patiente dans le protocole de recherche nationale DATOR (Développement de l’Autogreffe de Tissu Ovarien dans le but de Restaurer la fonction Ovarienne).
Dans la littérature, un taux de grossesse de 30% est rapporté chez des femmes ayant eu recours à une autogreffe de tissu ovarien décongelé, avec près de 50% de grossesses spontanées. On note par ailleurs  60% de reprise d’une activité ovarienne à la fois endocrine et exocrine dans les 4 à 6 mois après la greffe avec une survie des greffons pouvant aller jusqu’à 5 à 7 ans.
Dans le monde, on compte à ce jour, près de 200 naissances vivantes chez des patientes ayant été greffées après rémission de leur cancer sans augmentation significative du taux de malformations congénitales.
Une alternative à la greffe des fragments ovariens serait de voir aboutir la recherche en folliculogenèse In Vitro, qui consiste en une culture des follicules primordiaux jusqu’au stade d’ovocyte mature. Mais cette technique prometteuse est encore du domaine de la recherche.

Avantages :

- Possible si patiente célibataire ou fille pré-pubère
- Pas de traitement inducteur de l'ovulation, donc pas d'hyperoestrogénie induite
- Tissu obtenu sans délai par cœlioscopie
- Cortex ovarien contenant de nombreux ovocytes immatures moins sensibles à la cryoconservation

Limites :

L'âge, qui conditionne la réserve ovarienne (en général < 36 ans).

Il faut informer les patientes que cette technique prometteuse a cependant ses limites avec un  risque théorique de réintroduction de cellules cancéreuses lors de la greffe de tissu ovarien après guérison de la maladie. Ce risque théorique découle de l'observation de cellules cancéreuses dans du tissu ovarien chez des patientes atteintes de leucémie et nécessite d'être évalué en concertation clinico-biologique avec l’équipe d’oncologie.  Il n'a cependant jamais été décrit de réintroduction de maladie résiduelle après greffe de tissu ovarien chez la femme. Ce risque est surtout discuté pour les leucémies aigues et les neuroblastomes, et semble plus modéré pour les lymphomes non hodgkinien et le sarcome d'Ewing (Dolmans et al. Blood 2010, Meirow et al. 2008, Abir et al 2010). 

La réalisation de techniques visant à conserver tissu ovarien, ovocytes ou embryons est très discutable si le projet thérapeutique inclus une hystérectomie. En effet, l'agence de la Biomédecine n'autorise pas l'exportation de gamètes ou de tissu germinal à l'étranger en vue d'une grossesse pour autrui, et la greffe d'utérus est encore expérimentale.
- Indication de cryoconservation de tissu ovarien discutable si antécédent ou prévision de radiothérapie pelvienne, car augmentation du risque d'échec d'implantation en plus du caractère incertain de la réussite de la greffe.

Bibliographie : Roux et al. 2010; Piver 2010 - Donnez et al., 2004 - Dolmans et al. Blood 2010, Meirow et al. 2008, Abir et al 2010). 

CONSERVATION D'OVOCYTES IMMATURES en vue de Maturation In Vitro (MIV)

Indications :

Patientes pubères (théoriquement réalisable chez les patientes pré pubères, mais nécessité de réaliser une ponction ovarienne transvaginale)

Avantages :

- Possible si patiente célibataire
- Pas de traitement inducteur de l'ovulation
- Pas de risque de réintroduction de maladie résiduelle

Limites :

- L'âge, qui conditionne la réserve ovarienne et le nombre d'ovocytes ponctionnables (en général < 35 ans).
- Technique nécessitant une maturation ovocytaire in vitro (MIV), encore peu pratiquée en France. Absence de recul concernant les chances de grossesse après MIV puis congélation de l'ovocyte mature ainsi obtenu; quelques naissances décrites après MIV et cryoconservation ovocytaire (Tucker et al., 1988, Chian et al., 2009).
- La réalisation de techniques visant à conserver tissu ovarien, ovocytes ou embryons est très discutable si le projet thérapeutique inclus une hystérectomie. En effet, l'agence de la Biomédecine n'autorise pas l'exportation de gamètes ou de tissu germinal à l'étranger en vue d'une grossesse pour autrui, et la greffe d'utérus est encore expérimentale.
 

PREVENTION DE LA GONADOTOXICITE PAR TRANSPOSITION OVARIENNE

Il s'agit de "déplacer" chirurgicalement un ovaire pour éviter son irradiation en cas de radiothérapie.

Indications : 

Radiothérapie devant délivrer plus de 6 Gy chez une patiente de moins de 40 ans (selon la réserve ovarienne)

La transposition se fait généralement dans les gouttières pariéto-coliques afin de diminuer la dose reçue à moins de 2 Gy. Elle permet à la fois de préserver une fonction endocrine et de protéger une partie des follicules contre les rayons, mais la protection n'est que partielle. Des grossesses spontanées ou après FIV, avec ou sans repositionnement, ont été décrites suite à cette technique. Certaines équipes proposent d'associer la transposition ovarienne d'un côté et la cryoconservation de l'ovaire controlatéral (Martin et al., 2007).

Risques : 

- Carcinogène (ex : risque de métastase ovarienne en cas de cancer du col)
- Augmentation des kystes fonctionnels de l'ovaire (environ 25 % des cas) (Morice et al. 2000 et 2001).

PREVENTION DE LA GONADOTOXICITE PAR AGONISTES DE LA LH-RH

Actuellement, l'administration préventive d'agonistes de la LH-RH n'est pas recommandée en dehors de protocoles de recherche. De nombreuses équipes ont proposé des traitements adjuvants protecteurs à associer à un traitement anticancéreux dans l'espoir de diminuer l'ovariotoxicité des agents de chimiothérapie. La contraception orale oestroprogestative et les progestatifs n'ont pas d'effet protecteur. Les agonistes de la GnRH ont aussi été proposé afin de mettre au repos l'axe gonadotrope et diminuer la destruction des follicules en croissance, plus sensibles aux agents de chimiothérapie (Blumenfeld et al., 1996). 

Les adversaires de cette théorie avancent que les agents de chimiothérapie les plus ovariotoxiques, comme les agents alkylants, entraînent une destruction directement des petits follicules de réserve, qui n'expriment pas de récepteurs à la FSH et qui sont donc insensibles aux agonistes de la LH-RH (Oktay et al., 2007). 

Récemment, l'étude randomisée de Munster et al. (2012) n'a pas montré d'intérêt des analogues de la LH-RH sur les taux d'aménorrhée chimio-induite ni sur des marqueurs de la réserve ovarienne (FSH, Inhibine B) après un suivi de 5 ans chez des patientes traitées pour un cancer du sein. Une autre étude randomisée (Del Mastro et al., 2011) avait trouvé une diminution du risque d'aménorrhée chimio-induite après agonistes de LH-RH (OR = 0.28 (95%CI : 0.14-0.59), mais le recul n'était que de 12 mois. 

ALTERNATIVES A LA PRESERVATION DE LA FERTILITE

La préservation des gamètes n'est pas toujours possible, soit pour des raisons médicales (ex : urgence du traitement anticancéreux, réserve ovarienne diminuée) soit car cela n'a pas été souhaité par la patiente (ex : caractère expérimental des techniques, priorité de la part de la patiente envers les soins pour guérir de son cancer).

Malgré l'absence de préservation des gamètes, un projet parental est cependant possible après rémission et le couple peut être accompagné dans sa démarche.

  • Le don d'ovocytes permet aux patientes souffrant d'une insuffisance ovarienne prématurée d'obtenir une grossesse grâce à des techniques de fécondation in Vitro par les spermatozoïdes de son conjoint. Cette technique d'Assistance Médicale à la Procréation est réalisée au sein de centres d'Assistance Médicale à la procréation agréés et est prise en charge à 100 % par l'Assurance Maladie. Plus de renseignements sur le site de l'Agence de la Biomédecine.
 
  • Le couple peut souhaiter s'orienter vers l'adoption. Plus de renseignements et aide pour les démarches sur www.adoption.gouv.fr


Sources : Références bibliographiques

Dernière mise à jour le 11 mars 2019